2016 Fiscal Year Research-status Report
内因性心筋再生の増幅を目的とした心筋細胞Hippo-YAP経路の制御方法の開発
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15K09132
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
武田 憲文 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60436483)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 心筋細胞分裂 / Hippo-YAP経路 / 創薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
従来、哺乳類の成体心筋細胞は分裂しないと考えられてきたが、僅かにターンオーバー（新陳代謝）していることが実証され、その主な起源（細胞種）として、既存の心筋細胞の分裂が注目されている。臓器や器官の「適切な大きさ（増殖速度）」を決めるHippo-YAP経路が、心筋細胞の増殖にも関与するという報告があるが、その制御機構やHippo経路の最終的なエフェクター（転写補因子）であるYAPやTAZの標的因子は十分に検討されておらず、またその制御方法も不明である。本課題では、成体心筋細胞の増殖能を制御し得るシグナル伝達系としてHippo-YAP経路に着目し、これを制御する薬剤の創出を試みる。
約20,000種類の未知化合物ライブラリーから、上皮細胞でのYAP, TAZ活性化を指標に１次スクリーニングを施行し、次に、ラット新生児心筋細胞の増殖能に与える効果について、DNA合成（EdU取り込み）、核分裂（pH3染色）、細胞質分裂（Aurora B染色）、細胞周期（Fucci indicator）を指標に2次スクリーニングを行った。最も活性が高かった化合物TAZ-12について、現在までに約20種類の側鎖・構造改変を実施し、生体内でも活性度が高い（分解されにくい）と考えられるフッ素化化合物TAZ-Kを創出した（増殖能も増幅）。インビトロの検討では、化合物TAZ-KはWnt経路活性化作用やNRF2酸化ストレス応答系の活性化にも関与していた。
今後は、さらに詳細な作用機序の検証を行うと共に、マウス心筋梗塞モデルや拡張型心筋症モデルの心機能や心筋細胞の増殖能に与える影響を検証する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Hippo-YAP/TAZ経路の活性化および心筋細胞の増殖能や細胞周期を指標にして、未知化合物（20,000種類）のスクリーニング作業を実施し、活性度が高く毒性も少ない化合物TAZ-12を選出できた。側鎖・構造変換の結果として、さらに効能が高いフッ素化化合物TAZ-Kの創出にも成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
RNA-seqによる網羅的な発現解析などで、さらに詳細な作用機序を解析するとともに、マウス心筋梗塞モデル心機能や心筋細胞の増殖能に与える影響を検証する予定である。
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| Causes of Carryover |
2017年3月使用を予定していた物品の納入が、2017年4月の納入となったために、若干の消耗品分の予算を繰越とした。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
上記の物品の納入後（2017年4月）に使用する予定であり、全体の実験計画の遅延には繋がらない。
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[Journal Article] Dysbiosis and compositional alterations with aging in the gut microbiota of patients with heart failure2017
Author(s)
Kamo T, Akazawa H, Suda W, Saga-Kamo A, Shimizu Y, Yagi H, Liu Q, Nomura S, Naito AT, Takeda N, Harada M, Toko H, Kumagai H, Ikeda Y, Takimoto E, Suzuki JI, Honda K, Morita H, Hattori M, Komuro I.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 12
Pages: e0174099
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Periodontitis may deteriorate sinus of Valsalva dilatation in Marfan syndrome patients2016
Author(s)
Suzuki JI, Imai Y, Aoki M, Fujita D, Takeda N, Aoyama N, Wakayama K, Ikeda Y, Kumagai H, Akazawa H, Izumi Y, Isobe M, Komuro I, Hirata Y.
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Journal Title
Int Heart J
Volume: 57
Pages: 456-460
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Pathophysiology and management of cardiovascular manifestations in Marfan and Loeys-Dietz syndrome2016
Author(s)
Takeda N, Yagi H, Hara H, Fujiwara T, Fujita D, Nawata K, Inuzuka R, Taniguchi Y, Harada M, Toko H, Akazawa H, Komuro I.
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Journal Title
Int Heart J
Volume: 57
Pages: 271-277
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Fukutin gene mutations that cause left ventricular noncompaction2016
Author(s)
Amiya E, Morita H, Hatano M, Nitta D, Hosoya Y, Maki H, Motozawa Y, Sato N, Ishiura H, Numakura S, Shintani Y, Kinugawa K, Takeda N, Shimizu J, Tsuji S, Komuro I.
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Journal Title
Int J Cardiol
Volume: 222
Pages: 727-729
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 心臓線維化の病態と制御2016
Author(s)
武田憲文
Organizer
第37回日本炎症・再生医学会
Place of Presentation
京都勧業館みやこめっせ（京都府京都市）
Year and Date
2016-06-16 – 2016-06-17
Invited
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