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2016 Fiscal Year Research-status Report

心臓逆リモデリングにおけるミトコンドリアダイナミクスの関与の解明

Research Project

Project/Area Number 15K09140
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

山口 修  大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (90467580)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywordsオートファジー / 心肥大 / 逆リモデリング / ミトコンドリア
Outline of Annual Research Achievements

これまでの研究において、オートファジーと呼ばれる普遍的細胞内分解機構が心筋細胞内ミトコンドリアの恒常性を維持することで、圧負荷などのストレス適応や加齢性変化において心保護的に資することを明らかにしてきた。さらにAtg5依存性のオートファジーによる細胞内分解系は、心肥大以後の刺激除去に際しての肥大退縮に代表される逆リモデリングに関わることを明らかにしてきた。昨年度に確率した心肥大退縮モデルについて、オートファジー抑制因子Rubiconの心筋細胞特異的欠損マウスの評価を行った。本遺伝子改変マウスは圧負荷による有意な表現型を認めたため、その機構についての解析を開始している。またミトコンドリア分裂の必須因子であるDrp1の変異体を心筋細胞特異的に発現させる遺伝子改変マウスを作製した。その際に、一つは心筋細胞特異的プロモーターによる発現モデル、もう一系統としては薬剤誘導性(Tamoxifen)に後天的に心筋細胞特異的にDrp1変異体を発現させる遺伝子改変マウスの作出に成功した。現在これらのマウスを交配させ、リモデリングおよび逆リモデリングに与える影響の検討に入っている。さらに、ミトコンドリア特異的オートファジーであるマイトファジー必須因子の酵母Atg32について、我々がほ乳類の機能的ホモログとして同定したBCL2L13についても、Cre-loxP システムによる心筋特異的欠損マウスを作製し、生理的条件下および血行動態ストレスによる応答に関しての解析を開始した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

心臓逆リモデリングに関わる分子についての解析について、予定通りin vivo 解析モデルに必要な遺伝子改変マウスの作出が完了し、それぞれの機能的評価が開始されている。一部については既に有意な表現型が得られており、その機構解析の段階に入った点からも、全体としてはおおむね順調に進展していると判断される。

Strategy for Future Research Activity

心臓肥大後の逆リモデリング過程に関する研究は予定通りの進行状況と考えられ、今後はそれぞれの遺伝子改変モデルにおける解析をさらに推進し、当初の目的達成に向けた研究を続行する。

  • Research Products

    (4 results)

All 2017 2016 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (1 results)

  • [Int'l Joint Research] King's College London(英国)

    • Country Name
      UNITED KINGDOM
    • Counterpart Institution
      King's College London
  • [Journal Article] mTOR Hyperactivation by Ablation of Tuberous Sclerosis Complex 2 in the Mouse Heart Induces Cardiac Dysfunction with the Increased Number of Small Mitochondria Mediated through the Down-Regulation of Autophagy.2016

    • Author(s)
      Taneike M, Nishida K, Omiya S, Zarrinpashneh E, Misaka T, Kitazume-Taneike R, Austin R, Takaoka M, Yamaguchi O, Gambello MJ, Shah AM, Otsu K
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 11 Pages: e0152628

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0152628. eCollection 2016.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Receptor-mediated mitophagy.2016

    • Author(s)
      Yamaguchi O, Murakawa T, Nishida K, Otsu K
    • Journal Title

      J Mol Cell Cardiol

      Volume: 95 Pages: 50-56

    • DOI

      10.1016/j.yjmcc.2016.03.010.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Autophagy and quality controlo of mitochondria during progression of heart failure2017

    • Author(s)
      山口修
    • Organizer
      日本循環器学会学術集会
    • Place of Presentation
      金沢
    • Year and Date
      2017-03-17

URL: 

Published: 2018-01-16  

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