2017 Fiscal Year Annual Research Report
Regulatory mechanism of mitochondria dynamics during progression of cardiac reverse remodeling
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15K09140
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
山口 修 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (90467580)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | オートファジー / 心肥大 / 逆リモデリング / ミトコンドリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでの研究において、オートファジーと呼ばれる、酵母から哺乳類まで普遍的に保たれている細胞内分解機構が心筋細胞内ミトコンドリアの恒常性を維持することで、 圧負荷などのストレス適応や加齢性変化において心保護的に資することを明らかにしてきた。さらにAtg5依存性のオートファジーによる細胞内分解系は、心肥大以後の刺激除去に際しての肥大退縮に代表される逆リモデリングに関わることを明らかにしてきた。本研究では、まず逆リモデリングに関する機構解析を行うためのモデル樹立を行った。in vivoの評価系として、アンジオテンシンII持続投与後の心肥大退縮モデルならびに横行大動脈縮窄圧負荷心肥大手術後の圧負荷解除による心肥大退縮モデルを作成し、いずれにおいても心臓逆リモデリングが評価可能であることを確認し、モデル樹立に成功した。オートファジー抑制因子Rubiconの心筋細胞特異的欠損マウスを作出解析した結果、野生型と比し血行動態ストレスによる有意な心臓表現型を認めた。同マウスでは、野生型と比しミトコンドリア形態の変化を見出した。またミトコンドリア分裂の必須因子であるDrp1の変異体を心筋細胞特異的に発現させる遺伝子改変マウスを作成・解析した。この目的に資する２系統のマウスを作出し、血行動態負荷によるリモデリングおよび逆リモデリングに与える影響の検討を行った。さらに、ミトコンドリア特異的オートファジーであるマイトファジー必須因子の酵母Atg32のほ乳類機能的ホモログ候補として同定したFKBP8についても、Cre-loxP システムによる心筋特異的欠損マウスを作製・解析し、ストレス応答において心臓保護的に機能していることを明らかにした。
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[Journal Article] FKBP8 protects the heart from hemodynamic stress by preventing the accumulation of misfolded proteins and endoplasmic reticulum-associated apoptosis in mice.2018
Author(s)
Misaka T, Murakawa T, Nishida K, Omori Y, Taneike M, Omiya S, Molenaar C, Uno Y, Yamaguchi O, Takeda J, Shah AM, Otsu K.
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Journal Title
J Mol Cell Cardiol.
Volume: 114
Pages: 93-104
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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