2016 Fiscal Year Research-status Report
ダントロレンによるリアノジン受容体を分子標的とした心不全・不整脈治療の臨床応用
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15K09142
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
小林 茂樹 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90397993)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 健 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50363122)
矢野 雅文 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90294628)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 心不全 / リアノジン受容体 / 拡張不全 / ダントロレン / 高血圧 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは、高血圧により、左室後負荷が増大したとき、左室弛緩障害が生じることや左室収縮期負荷様式の違いにより、左室肥大の様式も異なることを報告してきた（Am J Physiol.1994;267:H148-54. Circulation. 1996;94:3362-8.）。これらの知見から、高血圧による収縮期の左室圧負荷が、リアノジン受容体から、拡張期Ca2+リークを引き起こし、弛緩障害を招く。さらに、この拡張期Ca2+過負荷が、心筋細胞肥大を助長し、拡張不全による心不全を増悪させるという仮説を立てた。この仮説を証明するために、申請者らは、マウス横行大動脈縮窄（TAC)モデルを作成し、TAC２週、４週、８週後に心エコーおよび単離心筋細胞で，cell size、cell shortening(CS)、Ca2+ sparkを測定した。TAC4週後、８週後には、心エコ－（Fractional shortening)、CS（％CS)による心筋・心筋細胞収縮能はSham群に比較して有意に低下した。一方、TAC2週後には、Fractional shorteningや％CSの低下は認めなかったが、心筋細胞拡張能の指標であるtime to 70% declineはShamに比較して有意に延長しており、弛緩能が収縮能に先行して障害されていることが示唆された。また、TAC２週後には、cell sizeが有意に増大しており、心筋細胞肥大が生じていた。TAC2週後には、TAC群では、すでに、拡張期Ca2+ sparkが出現しており、圧負荷により、肥大代償期からカルシウムハンドリング異常が出現することが示唆された。興味深いことに、マウスTACモデルに、ダントロレン(20mg/kg, i.p.)投与を行うと、TAC２週後の拡張期Ca2+ sparkは、改善し、心筋細胞肥大、弛緩障害は明らかに改善した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
心不全・致死的不整脈に対する臨床試験に関しては、多施設ランダム化２重盲検試験(ダントロレン群１５０例、偽薬分１５０例）にバージョンアップした。プロトコール作成、保険加入、IRB承認、実薬、偽薬の発注、製造に時間がかかり、平成２９年９月から開始予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
基礎研究に関しては、Ca2+放出チャネルであるリアノジン受容体を分子標的として不全心筋細胞内Ca2+ハンドリング調節異常を是正し、拡張不全に対する新しい治療法の確立を目指すものである。今後、TACモデルを用い、ダントロレン投与群で生存率が改善するかどうかを検討する。
多施設ランダム化２重盲検試験(ダントロレン群１５０例、偽薬分１５０例）に関しては、期間内に臨床試験が終了できるよう、多施設と密に連携をとって試験を遂行する。
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| Causes of Carryover |
心不全・致死的不整脈に対する臨床試験に関しては、多施設ランダム化２重盲検試験(ダントロレン群１５０例、偽薬分１５０例）にバージョンアップした。プロトコール作成、保険加入、IRB承認、実薬、偽薬の発注、製造に時間がかかり、平成２９年９月から開始予定である。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
上記臨床試験にかかる費用（薬剤製造費、保険加入等の経費など）に、次年度使用額を充てる予定である。
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[Journal Article] Correction of impaired calmodulin binding to RyR2 as a novel therapy for lethal arrhythmia in the pressure-overloaded heart failure.2017
Author(s)
Kato T, Yamamoto T, Nakamura Y, Nanno T, Fukui G, Sufu Y, Hamada Y, Maeda T, Nishimura S, Ishiguchi H, Murakami W, Fukuda M, Xu X, Hino A, Ono M, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Koseki N, Kyushiki H, Yano M.
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Journal Title
Heart Rhythm.
Volume: 11
Pages: e0163250
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] An oxidative stress biomarker, urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine, predicts cardiovascular-related death after steroid therapy for patients with active cardiac sarcoidosis.2016
Author(s)
Myoren T, Kobayashi S, Oda S, Nanno T, Ishiguchi H, Murakami W, Okuda S, Okada M, Takemura G, Suga K, Matsuzaki M, Yano M
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Journal Title
Int J Cardiol.
Volume: 212
Pages: 206-213
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Relationship between the myocardial oxidative stress and cardiac sympathetic hyperactivity in patients with takotsubo cardiomyopathy.2016
Author(s)
Seiko Oda, Shigeki Kobayashi, Takuma Nanno, Hironori Ishiguchi, Takeki Myoren, Wakako Murakami, Mamoru Mochizuki, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Jutaro Yamada, Takayuki Okamura, Masunori Matsuzaki, Masafumi Yano.
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Journal Title
Bulltin of the Yamaguchi Medical School
Volume: 63
Pages: 5-16
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Recombinant Atrial Natriuretic Peptide Prevents Aberrant Ca2+ Leakage through the Ryanodine Receptor by Suppressing Mitochondrial Reactive Oxygen Species Production Induced by Isoproterenol in Failing Cardiomyocytes.2016
Author(s)
Murakami W, Kobayashi S, Susa T, Nanno T, Ishiguchi H, Myoren T, Nishimura S, Kato T, Hino A, Oda T, Okuda S, Yamamoto T, Yano M.
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Journal Title
PloS One
Volume: 11
Pages: e0163250
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Correction of the Defective Channel Gating of Cardiac Ryanodine Receptor Improves Cardiac Function and Suppresses Ventricular Arrhythmia in Post Myocardial Infarction Heart Failure2016
Author(s)
Hironori Ishiguchi, Shigeki Kobayashi, Michiaki Kohno, Takuma Nanno, Gou Fukui, Yoko Sufu-Shimizu, Yoriomi Hamada, Takako Maeda, Shigehiko Nishimura, Tetsuro Oda, Shinnichi Okuda, Takeshi Ueyama, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano
Organizer
89th Scientific Session of American Heart Association
Place of Presentation
New Orleans, USA
Year and Date
2016-11-12 – 2016-11-16
Int'l Joint Research
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[Presentation] Myocardial Oxidative Stress, Urinary 8-hydroxy-2’-deoxyguanosine, is Associated With Sustained Ventricular Tachycardia in Patient With Active Cardiac Sarcoidosis2016
Author(s)
Hironori Ishiguchi, Shigeki Kobayashi, Michiaki Kohno, Takuma Nanno, Takeki Myoren, Seiko Oda, Hiroki Tateishi, Mamoru Mochizuki, Tetsuro Oda, Jutaro Yamada, Takayuki Okamura, Masafumi Yano
Organizer
89th Scientific Session of American Heart Association
Place of Presentation
New Orleans, USA
Year and Date
2016-11-12 – 2016-11-16
Int'l Joint Research
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