Ryanodine receptor-targeting therapy for heart failure and lethal arrhythmia

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K09142
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 小林 茂樹 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (90397993)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山本 健 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50363122) ; 矢野 雅文 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90294628)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: リアノジン受容体 / 心不全 / 心室頻拍 / カルシウムハンドリング / ダントロレン

Outline of Annual Research Achievements

後天性の心不全やカテコラミン誘発性多形性心室頻拍症(CPVT)の心筋型リアノジン受容（RyR2）の点突然変異病においては、心筋細胞内のCa2+貯蔵庫である筋小胞体（SR）膜上のRyR2からの拡張期Ca2+漏出が認められる。この拡張期Ca2+漏出は、心筋細胞の収縮・拡張不全および致死的不整脈の大きな原因である。一方、我々は、骨格筋型リアノジン受容体(RyR1)の点突然変異病である悪性高熱症は、ダントロレンのRyR1への結合により、RyR1からのCa2+漏出が抑制されることを解明した。ダントロレンの心筋型リアノジン受容体(RyR2)における結合部位はRyR1と全く同じアミノ酸配列であるため、ダントロレンは心疾患に対しても有効であることが予測される。そこで、「慢性心不全におけるダントロレンの予後および心室性不整脈に与える効果と安全性を評価する多施設ランダム化二重盲検（SHO-IN Trial：UMIN 28766）」が、2017年11月山口大学IRBにて承認されたため、臨床試験を開始した。本計画は医師主導型の中国地方、四国地方を含む20施設からなる、ダントロレン、プラセボを用いた２重盲検試験である。対象は左室駆出率40％未満の慢性心不全患者で（1年以内に心不全により入院歴がなければ、BNP150pg/ML以上、1年以内に入院歴があればBNP100pg/ML以上）、主要評価項目は、心血管死、心不全増悪による入院、致死的不整脈による複合エンドポイントである。評価期間は２年である。
また、マウス大動脈縮窄モデルおよびin vitro圧負荷培養ディシュチャンバーを用いて、圧負荷によるCa2+漏出の機序解明を行った。さらに、ダントロレンが、このCa2+漏出を抑制することによって圧負荷肥大心の左室拡張障害を改善することを実験的に証明した。

Research Products

• [Journal Article] Mutation-linked, excessively tight interaction between the calmodulin binding domain and the C-terminal domain of the cardiac ryanodine receptor as a novel cause of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. (2018)
  • Author(s): Nishimura S, Yamamoto T, Nakamura Y, Kohno M, Hamada Y, Sufu Y, Fukui G, Nanno T, Ishiguchi H, Kato T, Xu X, Ono M, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Yano M.
  • Journal Title: Heart Rhythm Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2018.02.006.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] CaMKII-mediated phosphorylation of RyR2 plays a crucial role in aberrant Ca2+ release as an arrhythmogenic substrate in cardiac troponin T-related familial hypertrophic cardiomyopathy. (2018)
  • Author(s): Okuda S, Sufu-Shimizu Y, Kato T, Fukuda M, Nishimura S, Oda T, Kobayashi S, Yamamoto T, Morimoto S, Yano M.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 496 Pages: 1250-1256
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbrc.2018.01.181
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Correction of impaired calmodulin binding to RyR2 as a novel therapy for lethal arrhythmia in the pressure-overloaded heart failure. (2017)
  • Author(s): Kato T, Yamamoto T, Nakamura Y, Nanno T, Fukui G, Sufu Y, Hamada Y, Maeda T, Nishimura S, Ishiguchi H, Murakami W, Fukuda M, Xu X, Hino A, Ono M, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Koseki N, Kyushiki H, Yano M.
  • Journal Title: Heart Rhythm. Volume: 11 Pages: e0163250
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2016.10.019.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Dantrolene Prevents Right Ventricular Hypertrophy Without Reducing Pulmonary Arterial Pressure In Monocrotaline-induced PAH In Mice (2017)
  • Author(s): Yoshihide Nakamura, Takeshi Yamamoto, Michiaki kono, Yoriomi Hamada, Go Fukui, Yoko Sufu, Takuma Nanno, Hironori Ishiguchi, Shigehiko Nishimura, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • Organizer: 90th Scientific Session of American Heart Association
  • Int'l Joint Research