Therapeutic strategy for ischemic heart failure with diabetes mellitus

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K09143
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 竹石 恭知 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (40272067)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: myocardial infarction / heart failure / diabetes mellitus / HMGB1 / DPP4

Outline of Annual Research Achievements

HMGB1-TGマウスとWTマウスに放射線照射後、GFPマウスの骨髄を移植した。骨髄が生着したのを確認した後、ストレプトゾトシンを腹腔内投与した。２～４週後に採血して血糖を測定し、高血糖が持続し糖尿病となっていることを確認した。その後、冠動脈左前下行枝を結紮し、心筋梗塞を作成した。
糖尿病マウスでは血中のDPP4活性が上昇しており、心筋梗塞後の血中HMGB1濃度の上昇は見られなかった。また、糖尿病マウスではHMGB1-TGマウスとWTマウスの間に骨髄由来EPC数、心筋梗塞サイズ、梗塞周囲のcapillary density、骨髄由来血管内皮細胞数に差異を認めなかった。
次に糖尿病マウスにDPP4阻害薬を投与した。DPP4阻害薬投与により、血中のDPP4活性が十分に抑制されたことを確認した。その後、冠動脈左前下行枝を結紮し、心筋梗塞を作成した。DPP4阻害薬投与下では、心筋梗塞後の血中HMGB1濃度が上昇したことから、HMGB1がDPP4の基質であることが示唆された。
DPP4阻害薬を投与した糖尿病HMGB1-TGマウスでは、DPP4阻害薬を投与しない糖尿病HMGB1-TGマウスに比較し、心筋梗塞サイズの縮小が認められた。また、血中の骨髄由来EPC数の増加、梗塞周囲のcapillary densityの増加、梗塞周囲の骨髄由来血管内皮細胞数の増加、VEGFの発現増加が認められた。糖尿病では、活性化したDPP4によりHMGB1が分解され、その作用が減弱していたが、DPP4阻害薬投与により、HMGB1による骨髄からのEPCの虚血部位への誘導と集積、血管新生効果が心筋梗塞サイズの縮小に関与したと考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Subclinical hypothyroidism is associated with adverse prognosis in heart failure patients. (2018)
  • Author(s): Sato Y, Yoshihisa A, Kimishima Y, Kiko T, Watanabe S, Kanno Y, Abe S, Miyata M, Sato T, Suzuki S, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Ishida T, Takeishi Y
  • Journal Title: Can J Cardiol Volume: 34 Pages: 80-87
  • DOI: 10.1016/j.cjca.2017.10.021
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Resolution of mitochondrial oxidant stress improves aged-cardiovascular performance. (2017)
  • Author(s): Owada T, Yamauchi H, Saitoh S, Miura S, Machii H, Takeishi Y
  • Journal Title: Coronary Artery Dis Volume: ２８ Pages: 33-43
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Prognostic impact of living in temporary housing in Fukushima after the Great East Japan Earthquake. (2017)
  • Author(s): Suzuki S, Yoshihisa A, Kanno Y, Watanabe S, Takiguchi M, Miura S, Yokokawa T, Sato T, Oikawa M, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • Journal Title: J Card Fail Volume: 23 Pages: 90-92
  • DOI: 10.1016/j.cardfail.2016.10.003
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mechanisms of impaired neutrophil migration by microRNAs in myelodysplastic syndromes. (2017)
  • Author(s): Cao M, Shikama Y, Kimura H, Noji H, Ikeda K, Ono T, Ogawa K, Takeishi Y, Kimura J
  • Journal Title: J Immunol Volume: 198 Pages: 1887-9
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1600622
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Autocrine and paracrine interactions between multiple myeloma cells and bone marrow stromal cells by gth arrest-specific gene 6 cross-talk with interleukin-6. (2017)
  • Author(s): Furukawa M, Ohkawara H, Ogawa K, Ikeda K, Ueda K, Shichishima-Nakamura A, Ito E, Imai J, Yanagisawa Y, Honma R, Watanabe S, Waguri S, Ikezoe T, Takeishi Y
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 292 Pages: 4280-92
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.733030
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Associations of acid suppressive therapy with cardiac mortality in heart failure patients. (2017)
  • Author(s): Yoshihisa A, Takiguchi M, Kanno Y, Sato A, Yokokawa T, Miura S, Abe S, Misaka T, Sato T, Suzuki S, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • Journal Title: J Am Heart Assoc Volume: 6 Pages: e005110
  • DOI: 10.1161/JAHA.116.005110
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Association between anatomical situation surrounding the esophagus and the prevalence of transmural thermal injury after pulmonary vein isolation with cryoballoon ablation. (2017)
  • Author(s): Matumoto Y, Kaneshiro T, Nodera M, Kamioka M, Suzuki H, Yoshihisa A, Ishida T, Takeishi Y
  • Organizer: Scientific Sessions of American Heart Association
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Urinary N-terminal fragment of titin predicts mortality in dilated cardiomyopathy. (2017)
  • Author(s): Sato Y, Yoshihisa A, Kiko T, Kimishima Y, Watanabe S, Kanno Y, Tatsumi M, Abe S, Sato T, Suzuki S, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Saitoh S, Ishida T, Takeishi Y
  • Organizer: Scientific Sessions of American Heart Association
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Importance of multiple biomarker approach in patients with cardiac sarcoidosis. (2017)
  • Author(s): Kiko T, Yoshihisa A, Kimishima Y, Sato Y, Watanabe S, Kanno Y, Tatsumi M, Abe S, Sato T, Suzuki S, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Saitoh S, Ishida T, Takeishi Y
  • Organizer: Scientific Sessions of American Heart Association
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Comparisons of nutritional indices on mortality in heart failure patients. (2017)
  • Author(s): Kanno Y, Yoshihisa A, Kiko T, Kimishima Y, Sato Y, Watanabe S, Tatsumi M, Abe S, Sato T, Suzuki S, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Saitoh S, Ishida T, Takeishi Y
  • Organizer: Scientific Sessions of American Heart Association
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Clinical significance of get with the guidelines-heart failure risk score in heart failure patients after hospitalization. (2017)
  • Author(s): Suzuki S, Yoshihisa A, Sato Y, Kanno Y, Watanabe S, Abe S, Sato T, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Ishida T, Takeishi Y
  • Organizer: Scientific Sessions of American Heart Association
  • Int'l Joint Research
• [Book] 内科学 第11版 (2017)
  • Author(s): 竹石恭知
  • Total Pages: 2385
  • Publisher: 朝倉書店
• [Book] 今日の治療指針2017年版 (2017)
  • Author(s): 竹石恭知
  • Total Pages: 1971
  • Publisher: 医学書院