2016 Fiscal Year Research-status Report
慢性心不全における貧血と炎症に交感神経と酸化ストレスは関与するか
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15K09148
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| Research Institution | Hyogo University of Health Sciences |
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Principal Investigator |
辻野 健 兵庫医療大学, 薬学部, 教授 (90283887)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
内藤 由朗 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (10446049)
増山 理 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (70273670)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 慢性心不全 / 貧血 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性心不全患者にはしばしば貧血・好中球の増加・リンパ球の減少を合併し、それは予後不良のサインとなる。これらの骨髄異常の発症機序を明らかにするために、食塩負荷により貧血と好中球増加・リンパ球減少を伴う慢性心不全を発症するDahl食塩感受性高血圧(DS)ラットの血球異常の機序について検討する実験を行った。平成27年度、造血幹細胞はニッチの主体をなすCAR (CXCL12-abundant reticular) 細胞の異常について検討したが、骨髄におけるCXCL12の蛋白レベルでの低下は見られず、これが貧血やリンパ球減少の原因ではない様であった。次に、DSラットのおける赤血球の半減期について検討したところ、貧血を呈するDSラットでは短縮していた。また、eryptosis (赤血球のapotosis様変化）をAnnexin-V-FITCで検討したところ、DSラットではeryptosisの増加が見られた。eryptosisの増加も貧血と関連していた。このことから、eryptosisが赤血球半減期の短縮の原因であると考えられた。平成28年度は赤血球半減期の短縮が臓器障害にどのような影響を与えるかを検討した。赤血球半減期の短縮に伴い血清ハプトグロビン濃度低下、肝臓でのハプトグロビンmRNAの増加と腎近位尿細管の鉄沈着が見られ、溶血により生じた遊離ヘモグロビンが腎近位尿細管に沈着していると考えられた。さらに鉄キレート剤デフェラシロクスを投与することにより、腎近位尿細管への鉄沈着を抑制し、近位尿細管の障害（電子顕微鏡で評価）を抑制することができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
慢性心不全患者の貧血は予後不良のサインなので、それらは治療のターゲットと考えられた。しかしエリスロポエチンを用いて貧血を治療する試みは有効性を示すことはできなかった。慢性心不全患者には好中球増加・リンパ球減少も見られ、それも予後不良のマーカーとなる。そこで貧血と白血球異常を骨髄異常としてその発症機序を統一的に明らかにし、より上流に介入することにより、新たなる展開が期待できると考え、食塩負荷により貧血と好中球増加・リンパ球減少を伴う慢性心不全を発症するDahl食塩感受性高血圧(DS)ラットの血球異常の機序を解明するために実験を行った。DSラットにおいて、当初想定していたCAR細胞の異常はなさそうである。むしろエリスロポエチンの上昇に反応して骨髄における造血は亢進しており、骨髄異常が貧血の最初の原因とは考えにくい状況であり、当初の仮説は成り立たないと考えられた。しかし、貧血の原因として新たに赤血球半減期の短縮を同定できたことは大きな成果であった。赤血球の減少は赤血球が骨髄から出た後で起きる現象なので、骨髄の異常が直接影響していないことを更に確認できた。赤血球の破壊に伴い遊離ヘモグロビンが生じ、それが臓器障害の悪化をきたしているという仮説を立てることができたのは大きな進歩と考えられた。故に当初の仮説は修正を余儀なくされ、研究手法の変更は必要であるが、慢性心不全患者の血球異常と臓器障害の関連を理解するという目的については着実に前進しており、本研究課題は順調に進捗していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回のDSラットの実験から得られた結果はヒトの慢性心不全患者の一部から得られたデータと一致する。すなわち貧血を有する慢性心不全患者では、エリスロポエチンが増加し、網状赤血球も増加し、造血能の亢進が示唆されている。またエリスロポエチンの血中濃度が高い患者の方が低い患者よりも予後が悪いことも知られている。よってDSラットにおける赤血球破壊亢進の機序と、赤血球破壊が臓器障害進展に果たす役割について研究を推進していくことはヒトの慢性心不全患者のある一群の病態を解明するうえで有用だと考えられる。そこで、赤血球の半減期の短縮の機序として、赤血球に異常があるのか、血管内皮機能など赤血球外に異常があるのかについて検討していきたい。更に、そこに炎症や酸化ストレスが関与しているのかどうかを検討していきたい。また赤血球の破壊亢進が予後に及ぼす影響についてさらに詳細に検討したい。DSラットにハプトグロビンや鉄キレート剤を投与し、DSラットの臓器障害の進展を予防し予後を改善させるのかを検討したい。さらに、ヒトの慢性心不全患者ではエリスロポエチン製剤は予後をむしろ悪化させたが、DSラットも同様の結果が得られるのかどうかも検討したい。このことにより、DSラットが今後慢性心不全患者の貧血治療を開発するモデルになりうるかどうかについて、より詳細な見通しが得られるはずである。以上のような検討を通じて、赤血球破壊亢進の慢性心不全における意義を明らかにしたい。
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| Causes of Carryover |
計画通り執行したが、少額の未使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度交付される助成金と合わせて物品費として使用する。
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