Novel Non-invasive risk stratification of sudden cardiac death in patients with inherited arrhythmias

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K09150
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 相庭 武司 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 医長 (40574348)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 稲田 慎 姫路獨協大学, 医療保健学部, 准教授 (50349792) ; 松浦 博 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (60238962)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 不整脈 / 遺伝子 / ブルガダ / シミュレーション / リスク評価 / 突然死

Outline of Annual Research Achievements

本研究では遺伝性不整脈における遺伝子や細胞学的な異常と、表現型の心電図・伝導障害と不整脈発生の関係を解明し、Brugada症候群とそれに関連する遺伝性不整脈疾患の重症度、予後の予測、さらに有効な治療法の発見につなげることを目的とした。
研究結果：１）Brugada症候群における最も有力な遺伝子であるSCN5Aのチャネル孔（ポア）領域の変異が心室細動（VF)のリスクに関係することを報告した。さらに遺伝性不整脈のなかでVF発生例においてどのような遺伝子多型が関係するかを検討した。２）SCN5A遺伝子の機能解析のためCHO細胞を用いたパッチクランプ法による電気生理的な解析を行い機能異常を検出した。３）Brugada症候群や進行性心臓伝導障害などのNaチャネル病における心臓内の伝導異常を心磁図を用いて正確に検出した。特に右室流出路領域の伝導障害の程度がBrugada症候群におけるVF発生機序として重要であることを示唆する結果であった。
４）上記の結果をもとに不整脈器質の非侵襲的な診断方法の確立として３次元心臓モデルによる右室流出路領域の伝導遅延とVF発生メカニズムの評価を行った。健常人のMRI画像から再構築したバーチャル心室モデルに細胞間（ギャップ）結合の伝導指数を変化させることで伝導障害部位を設定したところ、右室流出路の心外膜（Epi）側における伝導障害の程度がVF発生に関係することを示した。さらに本結果では、そもそも右室流出路の構造的な問題がVFの維持に重要であり、それ故Brugada症候群や多くの心室期外収縮が右室流出路から発生することを示唆された。本研究成果は遺伝子・心磁図・3次元シミュレーションモデルを用いた非侵襲的な不整脈リスク評価として今後の個別化医療の重要な位置を占めるものと考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Profile of Brugada Syndrome Patients Presenting with Their First Documented Arrhythmic Event. Data from the Survey on Arrhythmic Events in BRUgada Syndrome (SABRUS). (2018)
  • Author(s): Milman A, Andorin A, Gourraud JB, Postema PG, Sacher F, Mabo P, Kim SH, Juang J, Maeda S, Takahashi Y, Kamakura T, Aiba T, , Brugada J, Leenhardt A, Wilde AAM, Brugada P, Kusano K, Hirao K, NamMD GB, Probst V,Belhassen B.
  • Journal Title: Heart Rhythm Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2018.01.014.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Fever-related arrhythmic events in the multicenter Survey on Arrhythmic Events in Brugada Syndrome. (2018)
  • Author(s): Michowitz Y, Milman A, Giustetto C, Tfelt-Hansen J, Wijeyeratne YD, Veltmann C, Corrado D, Kim SH, Delise P, Maeda S, Gourraud JB, Sacher F, Mabo P, Takahashi Y, Kamakura T, Aiba T, Kusano KF, Hirao K, Nam GB, Probst V, Belhassen B.
  • Journal Title: Heart Rhythm Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2018.04.007. [Epub ahead of print]
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The significance of coronary artery spasm diagnosis in patients with early repolarization syndrome. (2018)
  • Author(s): Kamakura T, Wada M, Ishibashi K, Inoue Y, Miyamoto K, Okamura H, Nagase S, Noda T, Aiba T, Yasuda S, Shimizu W, Kamakura S, Kusano K.
  • Journal Title: J Am Heart Assoc. Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1161/JAHA.117.007942.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Change in QRS morphology as a marker of spontaneous elimination in verapamil-sensitive idiopathic left ventricular tachycardia. (2018)
  • Author(s): Kawakami H, Aiba T, Ishibashi K, Nakajima I, Wada M, Kamakura T, Inoue Y, Miyamoto K, Okamura H, Nagase S, Noda T, Kokubo Y, Miyamoto Y, Yasuda S, Kamakura S, Kusano K.
  • Journal Title: J Cardiovasc Electrophysiol. Volume: 29 Pages: 446-455
  • DOI: 10.1111/jce.13403. Epub 2018 Jan 5.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Different responses to exercise between Andersen-Tawil syndrome and catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. (2017)
  • Author(s): Inoue YY, Aiba T, Kawata H, Sakaguchi T, Mitsuma W, Morita H, Noda T, Takaki H, Toyohara K, Kanaya Y, Itoi T, Mitsuhashi T, Sumitomo N, Cho Y, Yasuda S, Kamakura S, Kusano K, Miyamoto Y, Horie M, Shimizu W.
  • Journal Title: Europace Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1093/europace/eux351.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Age of First Arrhythmic Event in Brugada Syndrome: Data From the SABRUS (Survey on Arrhythmic Events in Brugada Syndrome) in 678 Patients. (2017)
  • Author(s): Milman A, Andorin A, Gourraud JB, Sacher F, Mabo P, Kim SH, Maeda S, Takahashi Y, Kamakura T, Aiba T, Takagi M, Veltmann C, Delise P, Corrado D, Behr ER, Gaita F, Yan GX, Brugada J, Leenhardt A, Wilde AAM, Brugada P, Kusano KF, Hirao K, Nam GB, Probst V, Belhassen B.
  • Journal Title: Circulation Arrhythmia Electrophysiology Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1161/CIRCEP.117.005222. Epub 2017 Dec 18
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Gene-Based Risk Stratification for Cardiac Disorders in LMNA Mutation Carriers. (2017)
  • Author(s): Nishiuchi S, Makiyama T, Aiba T, Nakajima K, Hirose S, Onoue K, Murakoshi N, Watanabe I, Ohkubo K, Watanabe H, Ohno S, Doi T, Shizuta S, Minamino T, Saito Y, Oginosawa Y, Nogami A, Aonuma K, Kusano K, Makita N, Shimizu W, Horie M, Kimura T.
  • Journal Title: Circulation Cardiovascular Genetics Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.116.001603.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Unique genetic background and outcome of non-Caucasian Japanese probands with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. (2017)
  • Author(s): Wada Y, Ohno S, Aiba T, Horie M.
  • Journal Title: Mol Genet Genomic Med. Volume: 5 Pages: 639-651
  • DOI: 10.1002/mgg3.311.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Arrhythmogenic Substrates in Heart Failure with Dyssynchronous Contraction and its Restoration by CRT. (2017)
  • Author(s): Aiba T
  • Organizer: APHRS 2017
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Genetics of IVF and SCD. (2017)
  • Author(s): Aiba T
  • Organizer: APHRS 2017
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Overall Clinical and Genetic Backgrounds of Ventricular Fibrillation or Cardiac Arrest in Patients with Inherited Primary Arrhythmia Syndromes. (2017)
  • Author(s): Aiba T, Kusano K, Miyamoto Y, Shimizu W:
  • Organizer: 第81回日本循環器学会総会・ 学術大会シンポジウム, 金沢,