2017 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of OPG-RANKL-TRAIL system in the process of abdominal aortic aneurysm progression
Project/Area Number |
15K09155
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Research Institution | Osaka University |
Principal Investigator |
三宅 隆 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (40219746)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森下 竜一 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (40291439)
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Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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Keywords | 大動脈瘤 / 血管石灰化 / Osteoprotegerin / 転写因子 / RANKL |
Outline of Annual Research Achievements |
これまでの研究で、マウス動脈瘤はOPGの欠損により著明に進展し、瘤壁の石灰化も同時に亢進することが分かった。そこで、転写因子をブロックする核酸医薬デコイを作成し、石灰化あるいは炎症性因子の制御が動脈瘤の進展に及ぼす効果を検討した。 骨芽細胞分化のマスター転写因子RUNX2に対するデコイにより石灰化の抑制を行い、炎症反応の制御にはNFκBに対するデコイを用いた。 血管平滑筋細胞を骨芽細胞分化用培地で培養すると骨芽細胞様に分化する。この実験系で、血管平滑筋細胞にRUNX2デコイまたはNFκBデコイを導入すると、石灰化形成(コッサ染色)と細胞内カルシウム濃度の上昇は、どちらのデコイ投与群でも抑制された。また、石灰化の指標であるオステオカルシンの分泌抑制に加え、炎症性サイトカインIL-6の産生も抑制された。次にOPG欠損マウスを用い、RUNX2デコイとNFκBデコイの投与が腹部大動脈瘤の進展に及ぼす影響を検討した。塩化カルシウムを作用させると、OPG欠損マウスでは強い瘤形成が見られる。そこで、塩化カルシウム作用後にアテロコラーゲンを導入試薬として血管壁にデコイを導入した。これまで、動脈瘤の進展に対するNFκBデコイの抑制効果は報告しているが、RUNX2デコイでも同程度の抑制効果が認められた。 一方、OPG欠損マウスに高濃度のアンジオテンシンIIを持続投与すると動脈解離が発症したが、同時に血圧の上昇も見られた。しかし、ヒドララジンの投与により血圧を正常化すると動脈解離の発症は野生型マウスと同じになり、OPG欠損の影響はないと考えられた。 従来の研究では、慢性炎症の結果として血管石灰化が誘導されると考えられてきた。しかし、炎症反応と石灰化は相互に作用して病態を持続させることが示唆された。そのため、石灰化の制御は、動脈瘤を含めた心血管疾患の有効な治療法と考えられた。
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