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2015 Fiscal Year Research-status Report

RAGE シグナル抑制による肺高血圧症治療法の新規開発

Research Project

Project/Area Number 15K09158
Research InstitutionOkayama University

Principal Investigator

中村 一文  岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (10335630)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 赤木 達  岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (60601127)
阪口 政清  岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (70379840)
伊藤 浩  岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (90446047)
Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywords肺高血圧 / ナノメディシン / 右室収縮期圧 / 血小板由来増殖因子 / 終末糖化産物受容体 / 肺動脈平滑筋細胞 / 炎症
Outline of Annual Research Achievements

【肺高血圧モデルラットにおけるナノメディシンの開発】
モノクロタリン誘発性ならびにsugen-hypoxia誘発性肺高血圧症モデルラットにおいて、Prostacyclin Analogue(ベラプロスト)を封入したナノ粒子を気管内投与する治療法の開発に成功した。このナノメディシンにて有意に右室収縮期圧を低下させ、肺動脈のmuscularization(筋肉化)を抑制した(Akagi and Nakamura et al. J Cardiovasc Pharamacol. 2016)。
【肺動脈性肺高血圧症(PAH)患者の肺動脈平滑筋細胞における終末糖化産物受容体(RAGE)シグナル抑制による過剰増殖・アポトーシス抵抗性・炎症に対する効果の検討】
血小板由来増殖因子(PDGF)が肺動脈性肺高血圧症(PAH患者)の肺動脈平滑筋細胞においてRAGE発現を増強し、炎症誘導シグナルであるNFkBの核内移行や炎症に関わるCOX2の発現も増強することを発見した(日本循環器学会 2015発表)。共同研究者の阪口(岡山大学細胞生物学)等はToll/IL-1 receptor (TIR) adaptor protein: TIRAPがRAGEシグナルを伝達していくことを報告しており(Sakaguchi et al. PLoS ONE 2011)、そこで我々は培養したPAH肺動脈平滑筋細胞においてTIR/BB-loop類似構造体(mimetic), AS-1 にてTIRAP機能を抑制してみると、PDGFによる過剰増殖は有意に減弱した(日本循環器学会 2016発表)。すなわちPAH患者の肺動脈平滑筋細胞において、PDGFなどの増殖刺激は一部はRAGEの発現増強を介して、過剰な増殖を引き起こしており、TIRAP機能抑制を介してRAGEシグナルを抑制することが治療につながる可能性が示された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

【肺高血圧モデルラットにおけるナノメディシンの開発】
Prostacyclin Analogue(ベラプロスト)を封入したナノ粒子を気管内投与する治療法(ナノメディシン)の開発に成功した。
【PAH患者の肺動脈平滑筋細胞におけるRAGE)シグナル抑制による過剰増殖・炎症に対する効果の検討】
TIRAP機能抑制を介してRAGEシグナルを抑制することが過剰増殖をおさえることを発見した。

Strategy for Future Research Activity

【肺高血圧モデルラットにおけるナノメディシンの開発】
前述の如くベラプロストを封入したナノ粒子を気管内投与する治療法(ナノメディシン)の開発に成功したが、今後TIR/BB-loop類似構造体(mimetic), AS-1封入したナノ粒子による治療法開発に応用する。
【PAH患者の肺動脈平滑筋細胞におけるRAGE)シグナル抑制による過剰増殖・炎症に対する効果の検討】
前述の如くIRAP機能抑制を介してRAGEシグナルを抑制することが過剰増殖をおさえることを発見したが、今後アポトーシス抵抗性を抑制するか検討する。

  • Research Products

    (7 results)

All 2016 2015

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Intratracheal administration of prostacyclin analogue-incorporated nanoparticles ameliorates the development of monocrotaline and sugen-hypoxia-induced pulmonary arterial hypertension.2016

    • Author(s)
      Akagi S, Nakamura K, Matsubara H, Kondo M, Miura D, Matoba T, Egashira K, Ito H.
    • Journal Title

      J Cardiovasc Pharmacol.

      Volume: 67(4) Pages: 290-298

    • DOI

      10.1097/FJC.0000000000000352

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Delivery of imatinib-incorporated nanoparticles into lungs suppresses the development of monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension.2015

    • Author(s)
      Akagi S, Nakamura K, Miura D, Saito Y, Matsubara H, Ogawa A, Matoba T, Egashira K, Ito H.
    • Journal Title

      Int Heart J

      Volume: 56(3) Pages: 354-359

    • DOI

      10.1536/ihj.14-338

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 肺循環の生理と肺高血圧の病態生理からみたその治療2015

    • Author(s)
      中村一文
    • Organizer
      第4回島根肺高血圧症研究会
    • Place of Presentation
      ホテル宍道湖(島根県松江市)
    • Year and Date
      2015-12-19
    • Invited
  • [Presentation] 肺高血圧症の治療:リバース・リモデリングを目指して2015

    • Author(s)
      中村一文
    • Organizer
      第3回肺高血圧症研究会 in 筑後
    • Place of Presentation
      久留米萃香園ホテル (福岡県久留米市)
    • Year and Date
      2015-11-16
    • Invited
  • [Presentation] 肺動脈性肺高血圧症におけるRAGEシグナルの亢進 シンポジウム5「我が国における肺高血圧症発症と増悪の基礎研究最前線」2015

    • Author(s)
      中村一文
    • Organizer
      第4回日本肺循環学会 第3回日本肺高血圧学会合同学術集会
    • Place of Presentation
      ステーションコンファレンス東京(東京都千代田区)
    • Year and Date
      2015-10-03 – 2015-10-04
  • [Presentation] Inhibitory effects of TIR/BB-loop mimetic AS-1 on proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells from patients with pulmonary arterial hypertension.2015

    • Author(s)
      Nakamura K
    • Organizer
      European Society of Cardiology congress 2015
    • Place of Presentation
      Excel London Exhibition and Convention Centre (London UK)
    • Year and Date
      2015-08-29 – 2015-09-02
  • [Presentation] TIR/BB-loop mimetic AS-1 Inhibits Proliferation of Pulmonary Artery Smooth Muscle Cells from Patients with Pulmonary Arterial Hypertension. Featured Research Session2015

    • Author(s)
      Nakamura K
    • Organizer
      第79回日本循環器学会学術集会
    • Place of Presentation
      大阪国際会議場(大阪府大阪市)
    • Year and Date
      2015-04-24 – 2015-04-26

URL: 

Published: 2017-01-06  

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