2015 Fiscal Year Research-status Report
RAGE シグナル抑制による肺高血圧症治療法の新規開発
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15K09158
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
中村 一文 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (10335630)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
赤木 達 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (60601127)
阪口 政清 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (70379840)
伊藤 浩 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (90446047)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 肺高血圧 / ナノメディシン / 右室収縮期圧 / 血小板由来増殖因子 / 終末糖化産物受容体 / 肺動脈平滑筋細胞 / 炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【肺高血圧モデルラットにおけるナノメディシンの開発】
モノクロタリン誘発性ならびにsugen-hypoxia誘発性肺高血圧症モデルラットにおいて、Prostacyclin Analogue(ベラプロスト)を封入したナノ粒子を気管内投与する治療法の開発に成功した。このナノメディシンにて有意に右室収縮期圧を低下させ、肺動脈のmuscularization(筋肉化）を抑制した(Akagi and Nakamura et al. J Cardiovasc Pharamacol. 2016)。
【肺動脈性肺高血圧症(PAH)患者の肺動脈平滑筋細胞における終末糖化産物受容体(RAGE)シグナル抑制による過剰増殖・アポトーシス抵抗性・炎症に対する効果の検討】
血小板由来増殖因子(PDGF)が肺動脈性肺高血圧症(PAH患者)の肺動脈平滑筋細胞においてRAGE発現を増強し、炎症誘導シグナルであるNFkBの核内移行や炎症に関わるCOX2の発現も増強することを発見した(日本循環器学会 2015発表)。共同研究者の阪口(岡山大学細胞生物学)等はToll/IL-1 receptor (TIR) adaptor protein: TIRAPがRAGEシグナルを伝達していくことを報告しており(Sakaguchi et al. PLoS ONE 2011)、そこで我々は培養したPAH肺動脈平滑筋細胞においてTIR/BB-loop類似構造体(mimetic), AS-1 にてTIRAP機能を抑制してみると、PDGFによる過剰増殖は有意に減弱した(日本循環器学会 2016発表)。すなわちPAH患者の肺動脈平滑筋細胞において、PDGFなどの増殖刺激は一部はRAGEの発現増強を介して、過剰な増殖を引き起こしており、TIRAP機能抑制を介してRAGEシグナルを抑制することが治療につながる可能性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
【肺高血圧モデルラットにおけるナノメディシンの開発】
Prostacyclin Analogue(ベラプロスト)を封入したナノ粒子を気管内投与する治療法(ナノメディシン)の開発に成功した。
【PAH患者の肺動脈平滑筋細胞におけるRAGE)シグナル抑制による過剰増殖・炎症に対する効果の検討】
TIRAP機能抑制を介してRAGEシグナルを抑制することが過剰増殖をおさえることを発見した。
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| Strategy for Future Research Activity |
【肺高血圧モデルラットにおけるナノメディシンの開発】
前述の如くベラプロストを封入したナノ粒子を気管内投与する治療法(ナノメディシン)の開発に成功したが、今後TIR/BB-loop類似構造体(mimetic), AS-1封入したナノ粒子による治療法開発に応用する。
【PAH患者の肺動脈平滑筋細胞におけるRAGE)シグナル抑制による過剰増殖・炎症に対する効果の検討】
前述の如くIRAP機能抑制を介してRAGEシグナルを抑制することが過剰増殖をおさえることを発見したが、今後アポトーシス抵抗性を抑制するか検討する。
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Research Products
(7 results)
