Role of a Zing Finger Protein in Atherosclerosis via Regulation of Macrophage Differentiation and Function

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K09160
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 北本 史朗 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (00380436)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 動脈硬化 / マクロファージ / シグナル伝達 / 生体分子

Outline of Annual Research Achievements

マウス培養マクロファージにおいてZFP329 (Zing Finger Protein 329) 遺伝子の過剰発現を行なった結果、炎症性のM1型マクロファージのマーカーであるiNOS (inducible Nitric Oxide Synthase) 遺伝子の発現は増加し、細胞外へのコレステロール輸送蛋白であるABCA1 (ATP-Binding Cassette Protein A1) 遺伝子の発現は抑制された。抗炎症性のM2型マクロファージのマーカーおよび炎症性サイトカインの発現、マクロファージのMCP-1 (Monocyte Chemotactic Protein-1) に対する遊走能、マクロファージのコレステロール取込み能・排出能・泡沫細胞化に関しては明らかな影響を認めなかったが、遺伝子導入効率が不十分であった可能性を否定できなかった。また、マウス線維芽細胞においてZFP329遺伝子の過剰発現を行なった結果、動脈硬化病変の抑制・安定化作用を有するTGF-β (Transforming Growth Factor-β) の細胞内シグナル伝達に関わる因子smad3のリン酸化（活性化）が抑制された。一方、培養マクロファージへのZFP329 siRNA導入実験ではZFP329遺伝子の十分な発現抑制が得られず、それ以降の詳しい解析を実施できなかった。以上の結果より、ZFP329は炎症促進性のM1型マクロファージの分化誘導、マクロファージの泡沫細胞化の促進、TGF-βの細胞内シグナル伝達の抑制等を介して動脈硬化促進因子として働くことが示唆されたが、培養マクロファージへの遺伝子導入実験系ではZFP329の機能を十分に明らかにすることができなかった。また、より確実なZFP329の機能解析を目的としてFP329遺伝子欠損マウスの作製を試みた結果、2匹のキメラマウスが得られた。本報告書作成時点において本キメラマウスの交配を継続中であり、今後、ZFP329遺伝子ホモ欠損マウスが得られ次第、同マウスを用いた細胞・動物実験を実施し、マクロファージの分化・機能制御におけるZFP329の役割について更なる検討を行う予定である。