Novel therapeutic strategy for atherosclerosis by regulating myeloid lineage cells in socially defeated mice

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K09162
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 山田 浩之 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00240036)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 動脈硬化 / うつ病 / 好中球細胞外トラップ

Outline of Annual Research Achievements

うつ病は心血管病の独立した危険因子であり、心血管病患者の予後にも影響することが知られている。申請者らは、うつ病における心血管病発症機序を明らかにするため、動脈硬化易形成マウス（apoE 欠損マウス）を用いてうつ様行動を示すモデルマウスを作製した。作製したマウスに高コレステロール食負荷を加えたところ、対照マウスと比較して動脈硬化形成が有意に増大していることを確認した。骨髄単球系細胞動態は動脈硬化形成に深く関与しているが、うつ様行動を示すマウスでは当初の予想に反して、対照マウスとの間に差を認めなかった。一方、骨髄および末梢血中における好中球分画の増加を認め、動脈硬化巣における好中球細胞外トラップ形成の亢進を認めた。細胞外トラップ形成を阻害するDNase Iを投与したところ、うつ様行動を示すマウスにおける動脈硬化形成は対照マウスと比べ同等まで抑制された。うつ様行動を示すマウスにおける好中球分画を詳細に解析したところ、自己免疫作用を抑制し悪性腫瘍細胞の増殖や転移に深く関与しているmyeloid-derived suppressor cell (MDSC)分画の有意な増加を認めた。骨髄におけるMDSCをソーティングし、PMA刺激下でのNETs形成についてフローサイトメトリー法を用いて解析したところ、対照群に比べNETs形成の有意な亢進を認めた。さらに、うつ様行動を示すマウスにおけるMDSCでは、NADPHオキシダーゼのコンパートメントであるNox2の遺伝子発現が亢進し、ROS産生が増大していることを確認した。現在、うつ様行動を示すマウスにおけるMDSCが細胞外トラップ形成を介して、心血管病発症に関与する詳細なメカニズムに関する解析を実施中である。

Research Products

• [Journal Article] Augmented neutrophil extracellular traps formation promotes atherosclerosis development in socially defeated apoE-/- mice (2018)
  • Author(s): Keita Yamamoto, Hiroyuki Yamada, Noriyuki Wakana, Masakazu Kikai, Kensuke Terada, Naotoshi Wada, Shinichiro Motoyama, Makoto Saburi, Takeshi Sugimoto, Daisuke Kami, Takehiro Ogata, Masakazu Ibi, Chihiro Yabe-Nishimura, Satoaki Matoba
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: xxx Pages: 1-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Adrenergic receptor-mediated activation of FGF-21-adiponectin axis exerts atheroprotective effects in brown adipose tissue-transplanted apoE-/- mice (2018)
  • Author(s): Masakazu Kikai, Hiroyuki Yamada, Noriyuki Wakana, Kensuke Terada, Keita Yamamoto, Naotoshi Wada, Shinichiro Motoyama, Makoto Saburi, Takeshi Sugimoto, Daisuke Irie, Taku Kato, Hiroyuki Kawahito, Takehiro Ogata, Satoaki Matoba
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 497 Pages: 1097-1103
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Loss of MURC/Cavin-4 induces JNK and MMP-9 activity enhancement in vascular smooth muscle cells and exacerbates abdominal aortic aneurysm (2017)
  • Author(s): Kotaro Miyagawa, Takehiro Ogata, Tomomi Ueyama, Takeru Kasahara, Naohiko Nakanishi, Daisuke Naito, Takuya Taniguchi, Tetsuro Hamaoka, Naoki Maruyama, Masahiro Nishi, Taizo Kimura, Hiroyuki Yamada, Hiroki Aoki, Satoaki Matoba
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 487 Pages: 587-593
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Augmented neutrophil extracellular traps formation promotes atherosclerosis development in socially defeated apoE-/- mice. (2017)
  • Author(s): Yamamoto K, Yamada H, Terada K, Motoyama S, Wada N, Saburi M, Sugimoto T, Kikai M, Wakana N, Matoba S.
  • Organizer: American Heart Association (米国心臓病学術会議)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Repeated psychosocial stress enhances neutrophil elastase activity in adipose tissue: Possible mechanisms of highly vulnerable to diet-induced insulin resistance. (2017)
  • Author(s): Motoyama S, Yamada H, Yamamoto K, Terada K, Wada N, Saburi M, Sugimoto T, Kikai M, Wakana N, Matoba S.
  • Organizer: American Heart Association (米国心臓病学術会議)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Maternal high-fat diet promotes palmitate-induced inflammasome activation of bone marrow derived macrophages from adult offspring: Possible mechanisms of increased susceptibility to insulin resistance. (2017)
  • Author(s): Wada N, Yamada H, Motoyama S, Yamamoto K, Terada K, Saburi M, Sugimoto T, Kikai M, Wakana N, Matoba S.
  • Organizer: American Heart Association (米国心臓病学術会議)
  • Int'l Joint Research