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2015 Fiscal Year Research-status Report

KRAS遺伝子変異肺癌におけるNampt阻害による抗腫瘍効果とその作用機序の検証

Research Project

Project/Area Number 15K09165
Research InstitutionAsahikawa Medical College

Principal Investigator

大崎 能伸  旭川医科大学, 医学部, 教授 (30191935)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
KeywordsKRAS / 肺癌 / Nampt
Outline of Annual Research Achievements

KRAS遺伝子変異を有する肺癌(以下、KRAS肺癌)に対するNampt阻害の効果を再検討するため、各々のKRAS肺癌細胞株(A549、A427、H157、H2009、Calu6、H441、H1792、H23、H460、H358)へNampt阻害剤を投与し、Acid phosphatase assayを用いて細胞増殖能を評価した。その結果、KRAS肺癌のなかでNampt阻害剤に対する感受性に差を認めることを見出し、感受性別に3つの群(Sensitive、Intermediate、Resistant)へ分けた。
次に、Nampt阻害による抗腫瘍効果の機序を調べるため、SensitiveなKRAS肺がん細胞株を用いて、逆相タンパク質アレイ(RPPA: Reverse Phase Protein Array)によるリン酸化タンパク質のスクリーニングを行った。これにより、MAPKシグナルに関するタンパク質のリン酸化がNampt阻害により抑制すること、細胞周期に関するリン酸化タンパク質の発現量を抑制すること、を見出した。一方で、mTORシグナルも弱いながら抑制されていたため、オートファジーが抗腫瘍効果に関連している可能性も考えられた。そこで、オートファジー関連タンパクの発現量をウエスタンブロットで評価したところ、Nampt阻害によって一部のオートファジー関連タンパク質で発現量の変化が認められたが、その程度は強いものではなかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

KRAS肺癌細胞株を用いて、Nampt阻害剤による抗腫瘍効果の再現性を確認することができた。また、その作用メカニズム・抗腫瘍効果についても、逆相タンパク質アレイを用いて、候補を絞ることができた。

Strategy for Future Research Activity

KRAS肺癌細胞株を用いた実験を行って、NamptとMAPKシグナルおよび細胞周期関連タンパクとの相互作用や関連性を評価する。また、Nampt阻害剤に対する感受性に差がみられたが、Namptの発現量やNampt遺伝子変異の有無を細胞株間で評価し、関連性を検討する。さらにNampt阻害剤にResistantである細胞株で、MAPKシグナルや細胞周期関連タンパクの変化が生じにくいことも確認していく。作用機序の候補が見つかれば、その発現量をKRAS肺癌の臨床検体を用いて評価していく。

Causes of Carryover

研究の進捗状況に応じて、必要物品を購入しており、次年度に繰り越すこととした。

Expenditure Plan for Carryover Budget

試薬の一部に用いる予定である。

  • Research Products

    (12 results)

All 2015

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Book (3 results)

  • [Journal Article] Hepatoid adenocarinomaと考えられたα-fetoprotein産生肺癌の1例2015

    • Author(s)
      松田佳也, 北田正博, 林 諭史, 石橋 佳, 安田俊輔, 大崎能伸
    • Journal Title

      肺癌

      Volume: 55 Pages: 161-165

    • DOI

      10.2482/haigan.55.161

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Analysis of garenoxacin distribution in the mediastinum using endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration2015

    • Author(s)
      Satoshi Endo, Takaaki Sasaki, Kaori Onishi, Yoshihiro Kazebayashi, Noriko Hirai, Yoshinori Minami, Eri Toyoshima, Yasushi Yamamoto, Satoshi Kishino, Yoshinobu Ohsaki
    • Journal Title

      International Journal of Antimicrobial Agents

      Volume: 46 Pages: 721-722

    • DOI

      10.1016/j.ijantimicag.2015.10.001

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Minimal Change Nephrotic Syndrome Associated with Gefitinib and a Successful Switch to Erlotinib2015

    • Author(s)
      Keisuke Maruyama, Junko Chinda, Tatsuki Kuroshima, Maki Kabara, Naoki Nakagawa, Takayuki Fujino, Yasushi Yamamoto, Yoshinobu Ohsaki, Yayoi Ogawa, Naoyuki Hasebe
    • Journal Title

      Internal Medicine

      Volume: 54 Pages: 823-826

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.54.3661

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Open-label, randomized, comparative, phase Ⅲ study on effects of reducing steroid use in combination with Palonosetron2015

    • Author(s)
      Yoshito Komatsu, Kenji Okita, Satoshi Yuki, Tomohisa Furuhata, Hikaru Fukushima, Hiroyuki Masuko, Yasuyuki Kawamoto, Hiroshi Isobe, Takuto Miyagishima, Kazuaki Sasaki, Michio Nakamura, Yoshinobu Ohsaki, et al
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 106 Pages: 891-895

    • DOI

      10.1111/cas.12675

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 呼吸器領域でのALAを中心としたPDDの進行状況とALA-PDTの可能性2015

    • Author(s)
      大崎 能伸
    • Organizer
      第36回日本レーザー医学会総会
    • Place of Presentation
      栃木県総合文化センター
    • Year and Date
      2015-10-24 – 2015-10-25
  • [Presentation] 5ALA と自家蛍光観察システムを併用した胸膜悪性病変に対する光学的診断2015

    • Author(s)
      北田 正博, 大崎 能伸
    • Organizer
      第36回日本レーザー医学会総会
    • Place of Presentation
      栃木県総合文化センター
    • Year and Date
      2015-10-24 – 2015-10-25
  • [Presentation] 肺癌胸膜浸潤(pl因子) に対する5ALAを使用した光学的診断2015

    • Author(s)
      北田正博, 大崎能伸, 佐々木高明, 竹山周良
    • Organizer
      第25回日本光線力学学会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル (東京都新宿区)
    • Year and Date
      2015-07-10 – 2015-07-11
  • [Presentation] 5ALAと自家蛍光観察システムを併用した肺癌pl因子の光学的診断2015

    • Author(s)
      北田 正博, 大崎 能伸
    • Organizer
      第38回日本呼吸器内視鏡学会学術集会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル (東京都新宿区)
    • Year and Date
      2015-06-11 – 2015-06-12
  • [Presentation] EGFR tyrosine kinase inhibitors combined with cytotoxic drugs for treatment of NSCLC with EGFR gene mutations: Efficacy and mechanisms2015

    • Author(s)
      Ryohei Yoshida, Shunsuke Okumura, Takaaki Sasaki, Yoshinobu Ohsaki
    • Organizer
      American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2015
    • Place of Presentation
      Pennsylvania Convention Center
    • Year and Date
      2015-04-18 – 2015-04-22
    • Int'l Joint Research
  • [Book] 成人病と生活習慣病 45(6) 特集 今さらきけない呼吸器外来診療 「呼吸器のエマージェンシーとその対応」2015

    • Author(s)
      大崎能伸, 佐々木高明
    • Total Pages
      140 (執筆頁 pp.728-734)
    • Publisher
      東京医学社
  • [Book] 現代化学 増刊45 機能性アミノ酸 5-アミノレブリン酸の科学と医学応用 第Ⅱ部 がんの診断と治療 14.胸腔内悪性病変の診断2015

    • Author(s)
      北田 正博, 大崎 能伸 (ポルフィリン-ALA学会 編)
    • Total Pages
      220 (執筆頁 pp.80-83)
    • Publisher
      東京化学同人
  • [Book] 現代化学 増刊45 機能性アミノ酸 5-アミノレブリン酸の科学と医学応用 第Ⅱ部 がんの診断と治療 20.胸腔内悪性病変に対する光線力学診断用機器の開発2015

    • Author(s)
      大崎 能伸, 竹山 周良 (ポルフィリン-ALA学会 編)
    • Total Pages
      220 (執筆頁 pp.108-112)
    • Publisher
      東京化学同人

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Published: 2017-01-06  

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