Pathogenesis of COPD exacerbation and the proteins related to gap junction

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K09197
• Research Institution: Nippon Medical School
• Principal Investigator: 石井 健男 日本医科大学, 大学院医学研究科, 研究生 (90445750)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 新井 富生 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (20232019) ; 辻 隆夫 東京医科大学, 医学部, 兼任講師 (30459664)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: COPD / 増悪 / gap junction / 遺伝子多型（SNP) / 病態関連遺伝子 / バイオマーカー

Outline of Annual Research Achievements

(1)COPD患者白血球におけるCx43　SNPと炎症との関連の検討（担当　石井）：COPD患者の血液から採取したmonocyteを用い、インフルエンザ桿菌の死菌を用いて刺激、TNF-αなど4種類のサイトカインについて刺激時の発現量と同SNPの遺伝子型との関連を検討。増悪に関連する増悪関連SNP rs9320841は、IL-1betaなどのサイトカインの発現パターンと有意に相関していた。現在、血清中における増悪、非増悪の時の10種類以上のサイトカインの発現パターン（データ現有）と遺伝子型との関係をTIBCO Spotfireを用いて検討中。Cx43とインフルエンザ桿菌との関係から示唆される経路を、LPSにより刺激の培養細胞系での分子経路解析結果と照らし合わせ、また過去文献における検討を、パスウエイ解析ツールIPAを用いて行った（現在も継続）。既報（Scientific reports. 2018; 8: 166）から、LPSの刺激によりTLRとCX43との単球細胞上での直接の関連と炎症惹起が示唆され、同分子経路上における蛋白を新規増悪関連蛋白として、現在さらに検討中。
注：増悪検討のin vitro model作成は中途。
(2)増悪モデルマウスにおけるGapjunction機能促進薬の増悪治療効果の検討（担当：辻）：豚膵エラスターゼ(2.5U/匹)を経気道的に注入し肺気腫を作成したC57BL/6Jマウス（肺気腫モデル）はエラスターゼ投与後早期に体重減少や腓腹筋減少を伴い、増悪時の臨床経過に類似。Gapjunction蛋白は骨格形成に必要であり、同マウスの腓腹筋の遺伝子解析によるGapjunction機能促進薬の全身性、特に筋肉への増悪治療効果を検討中。
(3) 病理学的検討（担当　新井）：連続剖検1189例にて肺気腫の有無を検討、肺気腫の病変部などにて病理学的検討を継続。