2017 Fiscal Year Research-status Report
IgG4関連肺疾患の病変進展因子の検索と新規治療ターゲットの探求
| Project/Area Number |
15K09212
|
|---|
| Research Institution | University of Toyama |
|---|
Principal Investigator |
松井 祥子 富山大学, 保健管理センター, 教授 (40334726)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 清亮 金沢大学, 大学病院, 医員 (10467110)
川野 充弘 金沢大学, 附属病院, 講師 (20361983)
林 龍二 富山大学, 附属病院, 教授 (60345585)
山田 和徳 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特任准教授 (90397224)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | 免疫学 / IgG4関連疾患 / 自然免疫 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
IgG4関連疾患においては、全身の臓器に多彩な病態を形成するが、その原因は不明である。また臨床的にステロイド治療が有効であるが漸減に伴う再発も多く、治療方針は定まっていない。従って病態の解明と治療法の確立は急務である。申請者らはIgG4関連疾患の病態は、何らかの抗原刺激による宿主のTh2反応と、その抗炎症性制御が働いた結果によるIgG4産生亢進と線維化病変の発症という仮説の元に、Th2優位のLAT Y136F変異マウスの肺病変が、IgG4関連呼吸器疾患のモデルになり得ること研究し発表した。そのモデルマウスを用いて、①IgG4関連疾患の病態形成におけるTLR（Toll-like receptor）を介した自然免疫の関与の検索と②新規治療ターゲットの探求、を計画した。
H28年度までに、このLAT Y136F変異マウスの肺病変において、TLR 7とTLR 9が炎症部位に一致して発現していることを確認した。Th7はウイルスのRNAを認識するレセプターであり、IgG4関連疾患の膵病変において発現が報告されているが、肺は外界と接していることから、肺病変は気道経由で細菌やウイルスなどにより病変を形成する可能性があると考え、申請者等は細菌・ウイルスの両者の共通病原体を認識するTLR 9の役割に着目した。LAT Y136F変異マウスにおけるTh9の役割とその制御の探索を目的として、H29年度は、TLR 9ののリガンドであるCpG-ODNをLAT Y136F変異マウスに投与して、病変部位のTh2からTh1への誘導を試みることにより、肺局所の炎症程度の変化を観察して治療に応用可能か否かを検討した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
肺病変におけるTLR9の役割について、10週齢のWTマウスとLAT Y136F変異モデルマウスにCpG-ODNを投与した。WTマウスにおいては、コントロールと差は認めなかったが、Y136F変異モデルマウスにのCpG-ODNを投与したところ、投与時期によって肺病変の炎症の軽減を認めたマウスが存在した。一方で、肉芽腫を認めたマウスも存在した。その後のマウスの成長が遅いため再現性の確認が遅れたため、「やや遅れている」とした
|
| Strategy for Future Research Activity |
H30年度は、LAT Y136F変異モデルマウスを用いてIgG4関連呼吸器疾患におけるTLR9の役割と関与の研究を進めていく。具体的には、TLR9のリガンド（CpG-ODN）をLAT Y136F変異マウスに投与し、リガンドの投与時期や投与期間を検討し、炎症程度の変化などについて再現性の有無について病理学的に検討・評価し、病態の究明と治療薬の可能性について探求する。また炎症部位におけるサイトカイン、ケモカインなどの評価も行う予定である。
|
| Causes of Carryover |
（理由）LAT Y136変異マウスを得るためには、ヘテロ同士のマウスを交配し、1/4の確率で得られるホモマウスを実験に使用する必要がある。しかし実際には、1/4以下の確率でしか、産生されず、また死亡する場合もある。従って、得られたマウスを有効に活用するため実験計画を変更し、病理学的な観察を先に行うことにした。
（使用計画）サイトカインやケモカインなどの発現などの評価は病理組織を得てから、H30年度に一括して行う予定である。
|
