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2015 Fiscal Year Research-status Report

間質性肺疾患に対する革新的分子標的治療法の確立

Research Project

Project/Area Number 15K09223
Research InstitutionNagasaki University

Principal Investigator

角川 智之  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (90570953)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywords間質性肺疾患 / HSP47
Outline of Annual Research Achievements

HSP47はコラーゲン合成に必要不可欠な蛋白質であるため、HSP47を抑制することにより細胞内でのコラーゲン合成を阻害し、線維化の進行を抑制することができると考えられる。実際、これまでにHSP47に対するantisense oligodeoxynucleotidesやsmall interfering ribonucleic acid (siRNA)を用いることにより、HSP47発現を阻害し、線維化進行を抑制することができたとの報告が、特に腎臓領域の線維化疾患モデルで相次いでいる。我々もブレオマイシン肺線維症モデルマウスにてpirfenidoneがHSP47発現抑制を通して抗線維化作用を発揮することを報告した。従って、HSP47はこれまで有効な治療法がなかった難治性肺線維化疾患の新たな分子標的治療のターゲットとなるとの着想に至った。更に、本研究協力者(Ananthanarayanan教授、McMaster University)らは、約2000種類の化合物をスクリーニングし、4種類のHSP47 inhibitorを見いだした(Christy A. et al. J. Med. Chem. 2005)。このHSP47 inhibitorはHSP47蛋白の発現自体は抑制しないが、HSP47のシャペロン機能のみを特異的に抑制し、細胞内でのコラーゲン合成を抑制できる。本研究ではantisense oligodeoxynucleotidesやsiRNAだけでなく、このHSP47 inhibitorも用いることによりHSP47制御を行うことを目的として研究を進めている。
まずin vitroにおけるHSP47 inhibitorの効果を検証した。正常ヒト成人肺線維芽細胞(normal human lung fibroblasts:NHLF)を用いて、TGF-β1およびHSP47 inhibitorによる、HSP47遺伝子発現およびHSP47タンパク質産生量に対する効果を解析した。その結果、TGF-β1はHSP47遺伝子の発現を顕著に促進すること、そして、HSP47 inhibitorはHSP47遺伝子発現を顕著に抑制することが示された。さらに、タンパク質レベルでも、TGF-β1はHSP47タンパク質の産生を促進し、HSP47 inhibitorは顕著に抑制することが示された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究では、まずin vitroにおけるHSP47 inhibitorの効果を検証した。正常ヒト成人肺線維芽細胞(normal human lung fibroblasts:NHLF)を用いて、TGF-β1およびHSP47 inhibitorによる、HSP47遺伝子発現およびHSP47タンパク質産生量に対する効果を解析した。その結果、TGF-β1はHSP47遺伝子の発現を顕著に促進すること、そして、HSP47 inhibitorはHSP47遺伝子発現を顕著に抑制することが示された。さらに、タンパク質レベルでも、TGF-β1はHSP47タンパク質の産生を促進し、HSP47 inhibitorは顕著に抑制することが示された。これらの進捗状況は、概ね当初の予定通りである。

Strategy for Future Research Activity

上記のようなin vitroでの結果をもとに、現在in vivoでの治療実験を開始し、進めている。ブレオマイシン肺線維症モデルマウスを用い、経時的に肺組織中のHSP47発現動態を詳細に解析し、同時に採取した血清中HSP47濃度測定を行うことにより、肺組織中のHSP47発現と血清中HSP47濃度との関連について検討を行う。最終的には血清中HSP47濃度測定を行うことにより肺組織中のHSP47発現動態を把握する方法を確立する。さらに、動物モデルを用い、HSP47 inhibitorを投与することによる線維化病変局所におけるHSP47発現制御法を確立し、線維化進行抑制効果を検討する。ブレオマイシン肺線維症モデルや急性肺損傷モデルに関しては、本研究代表者が既に確立した方法を用いる。

Causes of Carryover

In vitroの実験は当初予定よりも順調に進んでいるが、in vivoの実験は当初予定よりも若干遅れているため、次年度使用額が発生した。

Expenditure Plan for Carryover Budget

今後in vivoの実験を進めるにあたり、動物の購入、飼育、薬剤の投与などを進めるために使用する計画である。

  • Research Products

    (2 results)

All 2015

All Journal Article (1 results) Presentation (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] 急性間質性肺炎のバイオマーカー ~HSP47を中心に~2015

    • Author(s)
      角川智之
    • Journal Title

      分子呼吸器病

      Volume: 19 Pages: 70-72

  • [Presentation] Expression of heat shock protein 47 in chronic hypersensitivity pneumonitis2015

    • Author(s)
      Tomoyuki Kakugawa, Kazuhiro Tabata, Hirokazu Yura, Tatsuhiko Harada, Shota Nakashima, Atsuko Hara, Noriho Sakamoto, Yuji Ishimatsu, Junya Fukuoka, Shigeru Kohno
    • Organizer
      European Respiratory Society International Congress 2015
    • Place of Presentation
      アムステルダム(オランダ)
    • Year and Date
      2015-09-26 – 2015-09-30
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2017-01-06  

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