Development of innovative molecular targeted therapies for interstitial lung disease

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K09223
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 角川 智之 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 客員研究員 (90570953)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 特発性肺線維症 / 抗線維化 / HSP47

Outline of Annual Research Achievements

特発性肺線維症は根治治療が存在しない難病であり、新規治療薬開発が急務である。申請者らは、コラーゲン合成に必要不可欠な蛋白質であるHeat shock protein (HSP) 47が、各種線維化疾患においては線維化進展を促進し負の生理作用をもたらすことを実証した。本研究は、①HSP47に対するsiRNAを用いた直接的なHSP47発現抑制、②HSP47 inhibitorを用いたHSP47シャペロン機能の抑制、という２つの異なるアプローチを用い、“HSP47をターゲットとした分子標的治療”という新しい観点から線維化を抑制する治療法を創出することを目的とし研究を行った。特に組織移行に関しては、肺指向性・長時間作用持続型の新規ナノDDS製剤を組み合わせることにより、高効率にHSP47発現を制御する方法を検討した。
まずin vitroにおけるHSP47 inhibitorの効果を検証した。正常ヒト成人肺線維芽細胞を用いて、TGF-β1およびHSP47 inhibitorによる、HSP47遺伝子発現およびHSP47タンパク質産生量に対する効果を解析した。その結果、TGF-β1はHSP47遺伝子の発現を顕著に促進すること、そして、HSP47 inhibitorはHSP47遺伝子発現を顕著に抑制することが示された。さらに、タンパク質レベルでも、TGF-β1はHSP47タンパク質の産生を促進し、HSP47 inhibitorは顕著に抑制することが示された。さらに、ブレオマイシン肺線維症モデルにHSP47 inhibitorを投与しin vivoでの抗線維化効果を確認する実験に進んでいるが、マウスの生存率を改善させ、体重減少も抑制することが見いだされた。