代謝経路に基づいた肺癌個別化治療の開発

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K09229
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 副島 研造 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (30236145)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 浜本 純子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (40570239) ; 安田 浩之 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70365261)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: がん代謝 / メタボロミクス / ゲノミクス / バイオバンク / イメージングマススペクトロメトリ / ドライバーがん遺伝子 / EGFR / EML4-ALK

Outline of Annual Research Achievements

平成27年度までの成果として、代謝因子Bの発現亢進により一部のがん遺伝子を発現している腫瘍において増殖が抑制されることを見いだし、肺がん症例の臨床検体の一部においても代謝因子Bが高発現していることを確認したが、その発現誘導やその後の増殖抑制の機序については明らかにすることができなかった。そこで平成28年度は、研究計画に基づきより包括的な検討を行うため、現在当研究室にバイオバンクとして凍結保存してある肺がん手術検体を用いて、正常組織と肺がん組織における代謝パターンの違いをメタボローム解析により網羅的に比較検討した。まず腺がん5症例、扁平上皮がん4症例を対象に解析を行ったが、正常組織と肺がん組織ではまったく異なる代謝パターンを示すこと、さらにこれまで報告のないあるpathwayが共通して肺がん組織において活性化していることが明らかとなった。今後はEGFR、EML4-ALKやKRASなどドライバー癌遺伝子毎に代謝パターンが異なるのか、さらにどのような代謝経路が活性化しているのか、症例を増やして検討する予定である。一方、薬剤が代謝に与える影響を検討するため、2種類の剤型および標的の異なる血管新生阻害薬であるBevacizumab（抗VEGF抗体）とBIBF1120（VEGFRに対する低分子化合物）を用いて、肺がん細胞皮下移植マウスモデルにおける抗腫瘍効果と代謝への影響をImaging mass-spectrometry法により検討した。いずれの薬剤においても抗腫瘍効果は同等に認めたが、興味深いことに、がん組織の代謝に及ぼす影響は両者でまったく異なっており、同じ血管新生阻害薬でもその作用機序が異なる可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成28年度は、バイオバンクの肺がん臨床検体を用いて、包括的なメタボローム解析によりがん組織における特異的な代謝パターンが正確に同定できることが明らかとなった。今後症例を増やして行う予定のドライバー癌遺伝子毎の代謝パターンの同定も可能であることが示唆され、新たな代謝性の標的因子やバイオマーカーの発見に繋がる成果が得られたと考えられる。

Strategy for Future Research Activity

平成29年度は、バイオバンクの肺がん臨床検体を用いて、ドライバーがん遺伝子毎の代謝パターンの違いを検討し、さらにNGSを用いた包括的なゲノム解析を組み合わせて、新たな治療標的や診断マーカーの同定を行う。

Causes of Carryover

平成28年度はほぼ適正に使用できたが、残額にいては金額が少なく購入できる物品がなかったため一部次年度に繰り越しとせざるを得なかった。

Expenditure Plan for Carryover Budget

平成29年度の物品費として使用予定である。

Research Products

• [Journal Article] Overcoming EGFR bypass signal-induced acquired resistance to ALK tyrosine kinase inhibitors in ALK-translocated lung cancer. (2017)
  • Author(s): Miyawaki M, Yasuda H, Tani T, Hamamoto J, Arai D, Ishioka K, Ohgino K, Nukaga S, Hirano T, Kawada I, Naoki K, Hayashi Y, Betsuyaku T, Soejima K.
  • Journal Title: Mol Cancer Res Volume: 15 Pages: 106-114
  • DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-16-0211
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Osimertinib for EGFR T790M Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer. (2017)
  • Author(s): Soejima K, Yasuda H, Hirano T
  • Journal Title: Expert Rev Clin Pharmacol Volume: 10 Pages: 31-38
  • DOI: 10.1080/17512433.2017.1265446
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Amplification of EGFR wild type alleles in non-small cell lung cancer cells confers acquired resistance to mutation-selective EGFR tyrosine kinase inhibitors. (2017)
  • Author(s): Nukaga S, Yasuda H, Tsuchihara K, Hamamoto J, Masuzawa K, Kawada I, Naoki K, Matsumoto S, Mimaki S, Ikemura S, Goto K, Betsuyaku T, Soejima K
  • Journal Title: Cancer Res Volume: 77 Pages: 2078-2089
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2359
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of the common polymorphism in the human aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) gene on the lung. (2017)
  • Author(s): Kuroda A, Hegab AE, Jingtao G, Yamashita S, Hizawa N, Sakamoto T, Yamada H, Suzuki S, Ishii M, Namkoong H, Asakura T, Ozaki M, Yasuda H, Hamamoto J, Kagawa S, Soejima K, Betsuyaku T
  • Journal Title: Respir Res Volume: 18 Pages: 69-87
  • DOI: 10.1186/s12931-017-0554-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A prospective cohort study of patients with non-squamous non-small cell lung cancer treated with bevacizumab. (2017)
  • Author(s): Naoki K, Takeda Y, Soejima K, Arai D, Naka G, Nagase S, Arimura K, Kanemura T, Ohhira T and Ikeda N
  • Journal Title: Oncology Letters Volume: 13 Pages: 3285-3290
  • DOI: 10.3892/ol.2017.5796
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Erlotinib as second- or third-line treatment in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer: Keio Lung Oncology Group Study 001 (KLOG001). (2017)
  • Author(s): Miyawaki M, Naoki K, Yoda S, Nakayama S, Satomi R, Sato T, Ikemura S, Ohgino K, Ishioka K, Arai D, Namkoong H, Otsuka K, Miyazaki M, Tani T, Kuroda A, Nishino M, Yasuda H, Kawada I, Koh H, Nakamura M, Terashima T, Sakamaki F, Sayama K, Betsuyaku T, Soejima K
  • Journal Title: Mol Clin Oncol Volume: 6 Pages: 409-414
  • DOI: 10.3892/mco.2017.1154
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 高濃度酸素が肺癌の増殖に与える影響とその分子メカニズム (2016)
  • Author(s): 浜本純子，副島研造，安田浩之，仲地一郎，長谷川華子，増澤啓太，小林慧悟, 眞鍋維志，川田一郎，猶木克彦，別役智子
  • Organizer: 日本肺癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2016-12-19 – 2016-12-21
• [Presentation] 悪性胸膜中皮腫におけるMET阻害剤， PI3K/mTOR二重阻害剤とその併用効果 (2016)
  • Author(s): 川田一郎， Rajani Kanteti， Immanuel Dhanasingh， Frances E. Lennon， Qudsia Arif， Rifat Hasina， Aliya N. Husain， Tanguy Seiwert， Hedy L. Kindler， Ravi Salgia， 別役智子， 副島研造
  • Organizer: 日本肺癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2016-12-19 – 2016-12-21
• [Presentation] Visualizing the distribution of metabolites and the efficacy of BIBF1120 on metabolic status of lung cancer derived tumors by imaging mass-spectrometry (MS) (2016)
  • Author(s): Daisuke Arai, Hiroyuki Yasuda, Kenzo Soejima, Shizuko Kagawa, Junko Hamamoto, Shigenari Nukaga1, Katsuhiko Naoki, Katsura Emoto, Yuki Sugiura, Makoto Suematsu, Tomoko Betsuyaku
  • Organizer: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting
  • Place of Presentation: New Orleans, USA
  • Year and Date: 2016-04-16 – 2016-04-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Evaluation of multiple EGFR tyrosine kinase inhibitors against clinically relevant EGFR mutants using in vitro modeling. (2016)
  • Author(s): Hanako Hasegawa, Hiroyuki Yasuda, Toshiyuki Hirano, Tetsuo Tani, Junko Yamamoto, Ayano Oashi, Ichiro Kawada, Katsuhiko Naoki, Daniel B. Costa, Susumu S. Kobayashi, Tomoko Betsuyaku, Kenzo Soejima
  • Organizer: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting
  • Place of Presentation: New Orleans, USA
  • Year and Date: 2016-04-16 – 2016-04-20
  • Int'l Joint Research