2016 Fiscal Year Research-status Report
Gefitinib耐性における肺癌幹細胞の静止期維持機構の解明と耐性克服
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15K09230
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
高橋 和久 順天堂大学, 医学部, 教授 (80245711)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 史行 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70327823)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 非小細胞肺癌 / Gefitinib / 癌幹細胞 / 静止期 / EGFR-TKI耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
EGFRに対するチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）であるGefitinibは，EGFR活性型遺伝子変異をもつ非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer; NSCLC)において劇的な腫瘍縮小効果を示す。しかしEGFR-TKI治療における最大の問題点は耐性化であり、ほぼ全例が約1年以内に治療抵抗性となる。癌幹細胞は自己複製能および多分化能を有する未分化な細胞分画であり、抗癌剤や分子標的治療薬に対する抵抗性も高いことから、治療後の再発や薬剤耐性の重要な原因と考えられている。従来の癌治療は増殖期にある癌細胞を標的としてきたが、近年、ほとんどの癌幹細胞は静止期（G0期）にとどまっていることが明らかになり、癌幹細胞の治療抵抗性の大きな要因と考えられている。我々はEGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺癌(NSCLC)細胞株であるPC9細胞において、In vitroで高濃度Gefitinib暴露後にも残存し薬剤耐性を示すGefitinib-Resistant Persisters (GRPs)は、細胞周期解析で、その大部分がG0-G1期（静止期）に維持していることを見出した。また様々な幹細胞性因子を強発現し、細胞周期におけるG0期維持分子を高発現する極めて癌幹細胞性の高い細胞集団であることも見出した。そして、あるG0期維持分子のKnockdownはGefitinib感受性を有意に増加させた。EGFR-TKI耐性機序において、静止期にいる肺癌幹細胞は重要な役割を演じており、今後の治療標的として極めて重要であると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Gefitinibに薬剤耐性を示すGefitinib-Resistant Persisters (GRPs)は、細胞周期解析で大部分がG0-G1期（静止期）に維持していること、また様々な幹細胞性因子を強発現し、G0期維持分子を高発現する極めて癌幹細胞性の高い細胞集団であることを見出している。そして、あるG0期維持分子のKnockdownはGefitinib感受性を有意に増加させることも見出しているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度は引き続き、In vitroそしてIn vivoでのGefitinib耐性・肺癌幹細胞における静止期の制御とEGFR-TKI耐性克服を試みる。またG0期の肺癌幹細胞を標的としたGefitinib耐性克服の臨床応用を目標に、EGFR遺伝子変異陽性のNSCLC患者の治療前および再発・耐性化後の臨床検体を用いて、In vitroおよびIn vivoで得られた知見を検証し、本研究の治療戦略の効果予測因子・バイオマーカーについても解析する。
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| Causes of Carryover |
当初の予定よりも臨床検体の収集が遅れてしまい、次年度に解析を行うため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
遺伝子発現解析や免疫染色に使用予定である。
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