2018 Fiscal Year Annual Research Report
Role of quiescent cancer stem cells in the gefitinib resistance in EGFR mutation positive non-small cell lung cancer
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15K09230
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
高橋 和久 順天堂大学, 医学部, 教授 (80245711)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 史行 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70327823)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 非小細胞肺癌 / Gefitinib |
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| Outline of Annual Research Achievements |
EGFRに対するチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）であるGefitinibは，EGFR活性型遺伝子変異をもつ非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer; NSCLC)において劇的な腫瘍縮小効果を示す。しかしEGFR-TKI治療における最大の問題点は耐性化であり、ほぼ全例が約1年以内に治療抵抗性となる。癌幹細胞は自己複製能および多分化能を有する未分化な細胞分画であり、抗癌剤や分子標的治療薬に対する抵抗性も高いことから、治療後の再発や薬剤耐性の重要な原因と考えられている。従来の癌治療は増殖期にある癌細胞を標的としてきたが、近年、ほとんどの癌幹細胞は静止期（G0期）にとどまっていることが明らかになり、癌幹細胞の治療抵抗性の大きな要因と考えられている。我々はEGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺癌(NSCLC)細胞株であるPC9細胞において、In vitroで高濃度Gefitinib暴露後にも残存し薬剤耐性を示すGefitinib-Resistant Persisters (GRPs)は、細胞周期解析で、その大部分がG0-G1期（静止期）に維持していることを見出した。またCD133などの様々な幹細胞性因子を発現し、細胞周期におけるG0期維持分子を高発現する極めて癌幹細胞性の高い細胞集団であることも見出した。そしてG0期維持分子である遺伝子XのKnockdownはGefitinib暴露後に残存し薬剤耐性を示すGRPsの比率を減少させた。EGFR-TKI耐性機序において、静止期にいる肺癌幹細胞は重要な役割を演じており、今後の治療標的として極めて重要であると考えられる。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Comprehensive assay for the molecular profiling of cancer by target enrichment from formalin-fixed paraffin-embedded specimens.2019
Author(s)
Kohsaka S, Tatsuno K, Ueno T, Nagano M, Shinozaki-Ushiku A, Ushiku T, Takai D, Ikegami M, Kobayashi H, Kage H, Ando M, Hata K, Ueda H, Yamamoto S, Kojima S, Oseto K, Akaike K, Suehara Y, Hayashi T, Saito T, Takahashi F, Takahashi K, Mano H. et al.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 110
Pages: 1464-1479
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] EGFR promotes glioma progression by regulating xCT and GluN2B-containing NMDA receptor signaling.2018
Author(s)
Suina K, Tsuchihashi K, Yamasaki J, Kamenori S, Shintani S, Hirata Y, Okazaki S, Sampetrean O, Baba E, Akashi K, Takahashi F, Takahashi K, Saya H, Nagano O.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 109
Pages: 3874-3882
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Prognostic Factors and Efficacy of First-Line Chemotherapy in Patients with Advanced Thymic Carcinoma: A Retrospective Analysis of 286 Patients from NEJ023 Study.2018
Author(s)
Ko R, Shukuya T, Okuma Y, Tateishi K, Imai H, Iwasawa S, Miyauchi E, Fujiwara A, Sugiyama T, Azuma K, Muraki K, Yamasaki M, Tanaka H, Takashima Y, Soda S, Ishimoto O, Koyama N, Morita S, Kobayashi K, Nukiwa T, Takahashi K
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Journal Title
Oncologist
Volume: 23
Pages: 1210-1217
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] The role of histone deacetylase in the maintenance of gefitinib-resistant lung cancer stem cells with epidermal growth factor receptor mutation.2018
Author(s)
Nurwidya F, Takahashi F, Hidayat M, Wirawan A, Baskoro H, Kato M, Tajima K, Shimada N, Andarini S.L, Yunus F, Takahashi K.
Organizer
American Thoracic Society 2018 International Conference
Int'l Joint Research
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[Presentation] Pneumothorax in patients with idiopathic interstitial pneumonias.2018
Author(s)
Haraguchi M, Kato M, Nakamura T, Horikoshi K, Yoshikawa H, Ihara H, Asao T, Okamoto S, Takagi H, Takahashi F, Sekiya M, Seyama K, Takahashi K.
Organizer
American Thoracic Society 2018 International Conference
Int'l Joint Research
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[Presentation] Usual interstitial pneumonia pattern in the lower lung lobes as a prognostic factor in idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis.2018
Author(s)
Kono K, Kato M, Nakamura T, Yamada T, Tajima M, Ihara H, Tajima K, Shiota S, Takahashi F, Sasaki S, Seyama K, Takahashi K.
Organizer
American Thoracic Society 2018 International Conference
Int'l Joint Research
