2015 Fiscal Year Research-status Report
LaminB1が制御する細胞老化と慢性閉塞性肺疾患
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15K09231
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
荒屋 潤 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (90468679)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | オートファジー / ラミンB1 / 細胞老化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
COPD患者における、LaminB1の発現を免疫組織学的検討と、肺ホモジネートを用いたウエスタンブロット法で評価した。結果COPD肺の気道上皮細胞におけるLamnB1発現低下を認めた。肺ホモジネートによる検討から、LaminB1発現低下と呼吸機能低下との相関を認めた。培養気道上皮細胞を用いた検討から、喫煙刺激により、オートファジーが誘導され、LaminB1が発現は低下し、オートファジー阻害により、LaminB1発現低下が抑制される傾向を認めた。つまり喫煙刺激による核選択的なオートファジー亢進により、LaminB1の発現が低下する可能性があると考えた。LamnB1発現低下が細胞機能に与える影響を、LaminB1ノックダウンにより検討した。LaminB1ノックダウンによりmTORが活性化し、喫煙誘導性オートファジーが抑制された。また、LaminB1ノックダウンにより、DEPTORの発現低下も認め、DEPTORのノックダウンによりmTORが活性化し、オートファジー誘導が抑制される傾向にあった。つまりLaminB1発現低下が、DEPTOR発現抑制によりmTORを活性化し、喫煙刺激によるオートファジー誘導を阻害している可能性が考えられた。6か月の喫煙曝露マウスモデルでは、マウス肺におけるLaminB1の発現低下を認め、p62の発現亢進からは不十分なオートファジー分解が、p21,p-HistoneH2AXの発現亢進から細胞老化の亢進が示唆された。以上検討から、喫煙刺激による核ラミンのオートファジー分解亢進により、LaminB1発現が低下する。LaminB1発現低下によるDEPTOR発現抑制を介し、mTORが活性化し、その後の喫煙によるオートファジー誘導が阻害されることで、不十分なオートファジー分解と細胞老化の亢進というCOPD病態に関与している可能性を示唆する所見である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
COPD病態ににおけるLaminB1発現低下を、患者肺組織、培養細胞モデル、マウスモデルのすべてにおいて明らかにすることが出来た。
またLaminB1発現低下が、オートファジーの抑制と細胞老化亢進というCOPD病態に関与する可能性も示されており、全体としておおむね順調と考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
LaminB1発現低下が、細胞機能とCOPD病態に与える影響を、メタボローム解析などを加え網羅的に行う予定である。
また、LaminB1発現低下の機序に関しても、核選択的なオートファジーの観点から検討予定である。
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