2017 Fiscal Year Annual Research Report
Involvement of Lamin B1 reduction in accelerated cellular senescence during COPD pathogenesis.
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15K09231
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
荒屋 潤 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (90468679)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 慢性閉塞性肺疾患 / オートファジー / 細胞老化 / ｍTOR / Lamin B1 / Deptor |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は喫煙を原因とし、細胞老化の亢進が細胞増殖治癒能の低下と、サイトカインや成長因子を過剰に産生するsenescence-associated secretory phenotype (SASP)により、病態進展に関与する。COPD病態においてmammalian target of rapamycin (mTOR)の活性化が細胞老化の制御に関与する可能性が報告されているが、その活性化機序の詳細は明らかでない。また核ラミナを構成するLaminB1の発現低下は、不可逆的な細胞老化進展で重要である。核膜の裏打ち構造である核ラミナは、核構造の維持だけでなく、DNA複製、修復、転写、細胞分裂、さらにはエピジェネティックな遺伝情報発現の制御など様々な細胞過程で重要な役割を果たす。そこで我々は、培養細胞、マウスモデル、患者検体を用いてLamin B1とｍTORに関して様々な検討を行った。結果、喫煙刺激がLaminB1発現をオートファジーによる分解によって低下させること。LaminB1発現低下が、Deptor発現抑制によりｍTORを活性化すること。さらに活性化したｍTORがミトコンドリア合成の重要な転写因子のコファクターであるPGC-1の発現誘導により、細胞内ミトコンドリア量を増加させること。そして増加したミトコンドリアとミトコンドリア由来のROS産生が、細胞老化を誘導することを見出した。喫煙暴露マウスモデル及びCOPD患者肺でも、LaminB1とDeptorの発現が低下し、mTOR活性化とミトコンドリア量の増加を認めた。さらにLaminB1発現量がCOPD病態における呼吸機能の低下と正相関することを見出した。LaminB1の発現低下が、ｍTOR活性化及び細胞老化の亢進によりCOPD病態進展に関与する可能性が示唆された。今後COPDに対する細胞老化を標的とした治療法開発を行うための重要な知見が得られたと考えている。
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Research Products
(4 results)
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[Journal Article] Pirfenidone inhibits myofibroblast differentiation and lung fibrosis development during insufficient mitophagy.2017
Author(s)
Kurita Y, Araya J, Minagawa S, Hara H, Ichikawa A, Saito N, Kadota T, Tsubouchi K, Sato N, Yoshida M, Kobayashi K, Ito S, Fujita Y, Utsumi H, Yanagisawa H, Hashimoto M, Wakui H, Yoshii Y, Ishikawa T, Numata T, Kaneko Y, Asano H, Yamashita M, Odaka M, Morikawa T, Nakayama K, Kuwano K.
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Journal Title
Respir Res.
Volume: 18(1)
Pages: 114
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Azithromycin attenuates myofibroblast differentiation and lung fibrosis development through proteasomal degradation of NOX4.2017
Author(s)
Tsubouchi K, Araya J, Minagawa S, Hara H, Ichikawa A, Saito N, Kadota T, Sato N, Yoshida M, Kurita Y, Kobayashi K, Ito S, Fujita Y, Utsumi H, Yanagisawa H, Hashimoto M, Wakui H, Yoshii Y, Ishikawa T, Numata T, Kaneko Y, Asano H, Yamashita M, Odaka M, Morikawa T, Nakayama K, Nakanishi Y, Kuwano K.
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Journal Title
Autophagy
Volume: 13(8)
Pages: 1420-1434
DOI
Peer Reviewed
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