炎症性閉塞性呼吸器疾患における難治化メカニズムに関する研究

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K09233
• Research Institution: Jikei University School of Medicine
• Principal Investigator: 中山 勝敏 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (40321989)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: COPD / 喘息 / ACOS / 難治化 / 疲労 / HHV-6 / HHV-7 / SITH-1

Outline of Annual Research Achievements

我々の研究課題は、COPD、BA(喘息)、ACOS(両者の合併)を含む炎症性閉塞性呼吸器疾患の難治化要因を解明することである。その重要な要因として我々は身体/精神な疲労を考え、その新規バイオマーカーとして成人のほとんどに潜伏感染しているヒトヘルペスウイルス属HHV-6、HHV-7の再活性化関連因子(唾液中のHHV-6/7(DNA)量およびHHV-6再活性化中間状態で発現するSITH-1に対する抗体価)に注目した。慈恵医大ウイルス研の近藤らの検討により、健常人の急性疲労ではHHV-6/7(DNA)は増加し、疲労が慢性化するとHHV-6/7の順で低下する、また抗SITH-1抗体はメンタルな異常と関連し、健常者の陽性率1.7%に対し鬱や慢性疲労性症候群では50％を超える、等が示されている。
今回、我々は炎症性閉塞性呼吸器疾患(COPD/ BA/ ACOS)において上述の疲労マーカー、鬱スコア(BDI)および炎症マーカー(WBC、8OHdG、Fibrinogen等)を測定した。対象26名(63.2±13.4歳、男/女= 20/6名、COPD/BA/ACOS= 5/11/10名、全て安定期)。高HHV-6/7率(%)は両ウイルスで等しく(40.0/36.4/30.0前述順)であったが、抗SITH-1抗体陽性率(%)は(0.0/18.2/20.0)、BDI≥10pの率(%)は(0.0/4.5/30.0)であった。一方、炎症性マーカーはCOPD/ACOSで高くBAで低値であった。
以上から、COPD/ BA/ ACOSの疾患群では3~4割が高度疲労を呈し、COPDで全身性炎症が高く、BAはメンタル異常の存在が示唆された。またACOSでは、両方の割合が高かった。これらの成果は、2015年の呼吸器学会および同年の米国胸部疾患学会にて発表された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

疲労関連因子に関して、ある程度の症例数をそろえて検討することができた。疲労マーカーと疾患の関連について、興味深い知見を得ることができた。今後は対象疾患患者数を増やして検討することが必要である。

Strategy for Future Research Activity

以下を企画推進する。
１）炎症性閉塞性呼吸器疾患(COPD/ BA/ ACOS)の対象患者数を増大させ、疲労関連因子(HHV-6/7とSITH-1)と各疾患病態、疾患重症度、症状スコアとの関連をより詳細に検討する。
２）対象患者を前向きに評価し、疲労関連因子(HHV-6/7とSITH-1)と病態予後(疾患増悪、肺機能減衰、生命予後等)との関連を検討する。
３）疲労関連因子の中で特にSITH-1の働きについて検討し、喘息の難治化のメカニズムにSITH-1 Ab高値のメンタル異常がどの様に関与するのかを明らかにする。
４）疲労関連因子以外の難治化因子として、TRPチャンネル分子やTSP-1を検討する。

Research Products

• [Journal Article] 実地医家にとっての喘息とCOPDの合併(asthma-COPD overlap syndrome: ACOS) (2016)
  • Author(s): 中山 勝敏
  • Journal Title: Clinical Respiration Volume: 2 Pages: 14-17
• [Journal Article] 肺線維症発症に関連する遺伝子解析 (2016)
  • Author(s): 桑野和善, 荒屋潤, 原 弘道, 沼田尊功, 金子由美, 小島淳, 皆川俊介, 和久井大, 橋本典生, 柳澤治彦, 内海裕文, 中山勝敏.
  • Journal Title: Respiratory Medical Research Volume: 4 Pages: 31-35
• [Journal Article] Pathogens in COPD exacerbations identified by comprehensive real-time PCR plus older methods. (2015)
  • Author(s): Shimizu K, Yoshii Y, Morozumi M, Chiba N, Ubukata K, Uruga H, Hanada S, Saito N, Kadota T, Ito S, Wakui H, Takasaka N, Minagawa S, Kojima J, Hara H, Numata T, Kawaishi M, Saito K, Araya J, Kaneko Y, Nakayama K, Kishi K, Kuwano K.
  • Journal Title: Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. Volume: 10 Pages: 2009-16
  • DOI: 10.2147/COPD.S82752.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical efficacy of anti-glycopeptidolipid-core IgA test for diagnosing Mycobacterium avium complex infection in lung. (2015)
  • Author(s): Numata T, Araya J, Yoshii Y, Shimizu K, Hara H, Nakayama K, Kuwano K.
  • Journal Title: Respirology. Volume: 20 Pages: 1277-81
  • DOI: 10.1111/resp.12640.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Relation between recurrence of tuberculosis and transitional changes in IFN-γ release assays. (2015)
  • Author(s): Kaneko Y, Nakayama K*, Kinoshita A, Kurita Y, Odashima K, Saito Z, Yoshii Y, Horikiri T, Seki A, Seki Y, Takeda H, Kuwano K.
  • Journal Title: Am J Respir Crit Care Med. Volume: 191 Pages: 480-3
  • DOI: 10.1164/rccm.201409-1590LE.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] PARK2-mediated mitophagy is involved in regulation of HBEC senescence in COPD pathogenesis. (2015)
  • Author(s): Ito S, Araya J, Kurita Y, Kobayashi K, Takasaka N, Yoshida M, Hara H, Minagawa S, Wakui H, Fujii S, Kojima J, Shimizu K, Numata T, Kawaishi M, Odaka M, Morikawa T, Harada T, Nishimura SL, Kaneko Y, Nakayama K, Kuwano K.
  • Journal Title: Autophagy. Volume: 11 Pages: 547-59
  • DOI: 10.1080/15548627.2015.1017190.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A case of pulmonary lymphangioleiomyomatosis complicated with uterine and retroperitoneal tumors. (2015)
  • Author(s): Numata T, Araya J, Mikami J, Hara H, Harada T, Takahashi H, Nakayama K, Kuwano K.
  • Journal Title: Respir Med Case Rep. Volume: 15 Pages: 71-6
  • DOI: 10.1016/j.rmcr.2015.02.001.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] シンポジウム７ COPDの新展開 細胞老化 (2016)
  • Author(s): 中山 勝敏
  • Organizer: 第56回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館 京都市
  • Year and Date: 2016-04-08 – 2016-04-10
  • Invited
• [Presentation] Metformin Suppresses Lung Fibrosis Development By Modulating TGF-β-Induced Myofibroblast Differentiation (2015)
  • Author(s): Masahiro Yoshida, Jun Araya, Naoki Takasaka, Shunsuke Minagawa, Nahoko Sato, , Yusuke Kurita, Kenji Kobayashi, Saburo Ito, Hiroshi Wakui, Satoko Fujii, Jun Kojima, Hiromichi Hara, Kenichiro Shimizu, Takanori Numata, Makoto Kawaishi, Yumi Kaneko, Katsutoshi Nakayama, and Kazuyoshi Kuwano,
  • Organizer: American Thoracic Society 2015 International Conference
  • Place of Presentation: Ｄｅｎｖｅｒ，ＵＳＡ
  • Year and Date: 2015-05-15 – 2015-05-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Involvement Of Platelet-Derived Growth Factor Signaling In Mitophagic Regulation Of Myofibroblast Differentiation (2015)
  • Author(s): Kenji Kobayashi, Jun Araya, Hiromichi Hara, Shunsuke Minagawa, Nahoko Sato, Masahiro Yoshida, Yusuke Kurita, Saburo Ito, Naoki Takasaka, Satoko Fujii, Jun Kojima, , Kenichiro Shimizu, Takanori Numata, Makoto Kawaishi, Yumi Kaneko, Toshiaki Morikawa, Katsutoshi Nakayama, and Kazuyoshi Kuwano,
  • Organizer: American Thoracic Society 2015 International Conference
  • Place of Presentation: Ｄｅｎｖｅｒ，ＵＳＡ
  • Year and Date: 2015-05-15 – 2015-05-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Lamin B1 In COPD Pathogenesis (2015)
  • Author(s): Saburo Ito, Jun Araya, Masahiro Yoshida, Nahoko Sato, Yusuke Kurita, Kenji Kobayashi, Naoki Takasaka, Shunsuke Minagawa, Hiromichi Hara, Shunsuke Inaki, Tsukasa Kadota, Hiroshi Wakui, Satoko Fujii, Jun Kojima, Kenichiro Shimizu, Takanori Numata, Makoto Kawaishi, Yumi Kaneko, Katsutoshi Nakayama, and Kazuyoshi Kuwano,
  • Organizer: American Thoracic Society 2015 International Conference, May 15-20, 2015 - Denver
  • Place of Presentation: Ｄｅｎｖｅｒ，ＵＳＡ
  • Year and Date: 2015-05-15 – 2015-05-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Metformin Suppresses Myofibroblast Differentiation By Inhibition Of NOX4-Mediated SMAD Signaling (2015)
  • Author(s): Nahoko Sato, Naoki Takasaka, Masahiro Yoshida, Shunsuke Minagawa, Jun Araya, Nayuta Saito, Kazuya Tsubouchi, Yusuke Kurita, Kenji Kobayashi, Hiromichi Hara, Jun Kojima, Takanori Numata, Yumi Kaneko, Katsutoshi Nakayama, Toshiaki Morikawa, and Kazuyoshi Kuwano
  • Organizer: American Thoracic Society 2015 International Conference
  • Place of Presentation: Ｄｅｎｖｅｒ，ＵＳＡ
  • Year and Date: 2015-05-15 – 2015-05-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Study On The Status Of Fatigue Among COPD, Asthma And ACOS (2015)
  • Author(s): Yumi Kaneko, Katsutoshi Nakayama, Masahiro Yoshida, Yusuke Kurita, Kenji Kobayashi, Hiroshi Wakui, Yu Yoshii, Saburo Ito, Naoki Takasaka, Shunsuke Minagwa, Kenichiro Shimizu, Takanori Numata, Hiromichi Hara, Makoto Kawaishi, Jun Araya, Nobuyuki Kobayashi, Kazuhiro Kondo, Kazuyoshi Kuwano
  • Organizer: American Thoracic Society 2015 International Conference
  • Place of Presentation: Ｄｅｎｖｅｒ，ＵＳＡ
  • Year and Date: 2015-05-15 – 2015-05-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Clinical Importance Of Measuring Prostaglandin E- Major Urinary Metabolite (PGE-MUM) In Fibrotic Lung Diseases (FLDs) (2015)
  • Author(s): Hiromichi Hara, Tsugumi Horikiri, Jun Araya, Naoko Sato, Masahiro Yoshida, Yusuke Kurita, Kenji Kobayashi, Saburo Ito, Naoki Takasaka, Tsukasa Kadota, Yutaka Yoshii, Hiroshi Wakui, Shunsuke Minagawa, Jun Kojima, Kenichiro Shimizu, Takanori Numata, Makoto Kawaishi, Yumi Kaneko, Katsutoshi Nakayama, Kazuyoshi Kuwano,
  • Organizer: American Thoracic Society 2015 International Conference
  • Place of Presentation: Ｄｅｎｖｅｒ，ＵＳＡ
  • Year and Date: 2015-05-15 – 2015-05-20
  • Int'l Joint Research