2017 Fiscal Year Annual Research Report
Unraveling the Role of Autophagy in Counteracting Lipotoxicity in the Kidney
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15K09260
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
高畠 義嗣 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (30403075)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
猪阪 善隆 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00379166)
高橋 篤史 大阪大学, 医学部附属病院, 助教 (10704786)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | オートファジー / 脂肪毒性 / リポファジー / 近位尿細管 / イコサペント酸エチル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
（1）腎尿細管におけるリポファジーの役割（昨年度の続き）
腎オートファジーと脂質代謝の関連を、近位尿細管特異的オートファジー不全マウス(KOマウス)を用いて検討した。24時間飢餓下では野生型およびKOマウスの近位尿細管には同程度の脂肪滴形成を認めた。48時間飢餓下では野生型マウスでは脂肪滴が減少するのに対して、KOマウスでは更なる脂肪滴の増加を認め、beta酸化は野生型マウスに比し低下した。飢餓下の近位尿細管では、形態学・生化学的解析によりオートファジーによる脂肪滴の分解(リポファジー)を認めた。また血清飢餓下の近位尿細管培養細胞ではリポファジーにより脂肪酸がリソソームに運ばれ分解される一方、オートファジー不全培養細胞では、脂肪滴蓄積、ATP低下、生存率の低下を認めた。飢餓下のKOマウスでは、肝臓からのケトン体産生が亢進することで、尿細管細胞のエネルギー欠乏を代償していた。以上より近位尿細管リポファジーは飢餓時のエネルギー恒常性維持に働くことが明らかとなった。
(2)イコサペント酸エチル（EPA）による尿細管脂肪毒性の軽減
2016年度に我々は、高脂肪食（HFD）によるオートファジーの停滞という、新しい脂肪毒性機序を報告した。今回、臨床で頻用されるEPAの効果とその機序について検討した。EPA併用はHFDによるリソソーム内リン脂質蓄積を減少させ、一方脂肪滴形成を促した。近位尿細管培養細胞において、EPAはパルミチン酸（PA）によるフラックス障害と細胞傷害を軽減した。蛍光標識飽和脂肪酸を用いたpulse chase assayから、PA投与でリソソーム内に蓄積する脂肪酸がEPA併用時には脂肪滴へ貯留することが判明した。以上より、EPAは飽和脂肪酸を細胞保護的な脂肪滴内に囲い込むことによって、リソソーム障害を軽減しオートファジーフラックスと細胞機能を回復させることがわかった。
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