2017 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanism of phosphate-induced organ impairment
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15K09269
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
椎崎 和弘 自治医科大学, 医学部, 講師 (10423930)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 慢性腎臓病 / ミネラル代謝異常 / 臓器障害 / 慢性炎症 / 自然免疫反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
食事由来のリンによる臓器障害（本研究では腎障害について検討）の機序の解明について研究した。その一つが、過剰なリンの摂取からリンの恒常性を維持するため、尿中への大量のリン排泄にともなう尿細管腔内でのリン濃度の上昇が、カルシウムなどとの結晶の形成、さらにFetuin-Aなどの蛋白も結合したCalciprotein particle (CPP)の呼ばれるコロイド粒子複合体の形成の誘導をしやすくし、これが尿細管細胞障害や免疫反応に関与していることである。さらに、リンやカルシウムなどから形成される結晶単体にも、同様の病態を誘導することも細胞を用いた検討により見出した。
これらによる上記作用には、自然免疫反応に関与するToll-like receptor 4 (TLR4)のシグナルの活性化を介している可能性をすでに確認している。すなわち、これらの病原体に対するレセプター的役割を担っている分子のひとつがTLR4と考えられる。尿細管細胞などの臓器細胞の表面に発現するTLR4が、細胞外液中のこれらを感知し、臓器細胞の障害、障害された細胞から炎症細胞の浸潤を誘導するサイトカインなどの因子を分泌していることが、動物実験により明らかにされた。CPPは炎症細胞に対して、TLR4を介して強力に作用することも確認しているが、本症の病態には炎症細胞に発現しているTLR4の関与は乏しかった。
これらの所見より、食事由来のリンによる臓器障害の機序として、リン単体ではなくリンを主な構成成分とするCPPやリン酸カルシウム結晶の形成と、障害される臓器細胞に発現するTLR4による感知が、細胞障害や慢性炎症の誘発に関与していることが示唆された。
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