2017 Fiscal Year Annual Research Report
Sirt1 and NMN mediate the tubular-PEC crosstalk.
| Project/Area Number |
15K09272
|
|---|
| Research Institution | Keio University |
|---|
Principal Investigator |
長谷川 一宏 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (30424162)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| Keywords | 近位尿細管 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
抗加齢遺伝子Sirt1の腎での解析を行なった。腎では近位尿細管Sirt1が重要で、培養近位尿細管細胞の細胞保護作用を報告した（長谷川一宏、BBRC 2008）。続いて生体意義を解明するため、近位尿細管特異的SIRT1過剰発現マウス（Transgenic:Tg）（長谷川一宏、JBC 2010）、欠損マウス(Condtional Knockout; CKO)を作製した。さらに、Sirt1発現変化が顕著であった糖尿病性腎症に着目した。Sirt1は、通常近位尿細管とポドサイト双方に発現するが、糖尿病では、まず近位尿細管Sirt1が低下し、その結果Sirt1がもう一つの別の酵素であるNamptと協調して産生するNMN分泌が減少した。NMN減少で足細胞Sirt1も低下し、本来足細胞に発現していないtight junctionの構成分子のClaudin1の発現が上昇し、足細胞の癒合を引き起こし、蛋白尿が出現した(長谷川一宏、 Nature Medicine 2013)。これらはTgマウスで改善、CKOマウスで増悪した。尿細管から糸球体への情報伝達経路（尿細管・糸球体連関）を発見した。更に“細胞間連関のメディエーター”として、細胞代謝産物（当研究ではNMN）をメディエーターとして同定した。更に、Epigenetic制御による糸球体バリア機能の変化を示し、腎細胞へのストレス刺激の反復（当研究では高糖負荷）により、エピジェネテイックスに障害が固着する「病変の不可逆性」の重要性を解明した(長谷川一宏、Current Hypertension Review 2016、日本腎臓学会 大島賞 2017)。そもそも尿細管でSirt1が早期より低下する分子機序としてSGLT2が関与することを解明した（長谷川ら Scientific Reports 2018 in publish）。
|
