2017 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of molecules which regulate the podocyte morphology tightly associated with the glomerular filtration.
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15K09275
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
栗原 秀剛 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (80311976)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長瀬 美樹 杏林大学, 医学部, 教授 (60302733)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 腎臓学 / 足細胞 / 糸球体濾過 / 形態形成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は以下のような成果を得た。
非筋ミオシンIIA重鎖（Myh9）の点突然変異は腎障害を引き起こすことが知られているが、そのメカニズムは不明である。研究代表者らは非筋ミオシンIIAが腎糸球体足細胞においてビメンチン中間径フィラメントに結合すること、さらにR702C変異Myh9を発現する足細胞培養株を作成し、非筋ミオシンとビメンチンの結合能を調べた結果、変異ミオシンではビメンチンとの結合能が低下していることが明らかになった。昨年度作成に成功したR702C点突然変異Myh9のノックインマウスにおいてタモキシフェン誘導後に観察される形態学的変化の解析から、足細胞底部に出現する細線維束に焦点を当てて解析を進めてきた。その結果、足細胞の足突起消失とともに出現する細線維束には非筋ミオシン重鎖とアクチンが存在し、さらにalpha-actinin4の局在も明らかとなった。これらの3者はサルコメアと同様の分布を示す。このような変化は糸球体障害モデル動物で足突起の消失に伴う扁平化の際に認められる構造として報告されているものと類似している。このことから、変異ミオシンの発現に伴う形態学的変化の際に、アクチンと非筋ミオシンの相互作用が起こっていることが強く示唆された。変異ミオシンはATPase活性を失っており、サルコメア様の構造を示すものの収縮力は失っている可能性がある。これらのことから変異ミオシンはアクチンやalpha-actinin4とともにeffacementとして知られている足突起の消失と扁平化に関与しており、正常ミオシンとは異なる収縮力の低下による足細胞の接着力の低下が足細胞剥離の原因となっている可能性を示唆している。同様な所見をEpstein症候群の患者腎試料においても観察しており、新規作成したノックインマウスがヒトの病態を解析する上で、有用であることが判明した。現在、投稿準備中である。
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