腎疾患領域におけるリンパ管新生の観点からの病態解明とその治療戦略

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K09287
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 伊藤 恭彦 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座教授 (60402632)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 水野 正司 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座准教授 (20303638) ; 鈴木 康弘 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座助教 (20584676) ; 坂田 史子 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (20726484) ; 武井 佳史 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70362233)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 腹膜透析 / リンパ管 / VEGF-C / 腹膜透過性 / 腎間質障害

Outline of Annual Research Achievements

我々は、これまで腹膜透析に関するリンパ管新生の意義、慢性腎臓病におけるリンパ管の意義を検討してきた。腹膜においては腹膜炎等による炎症から線維化のプロセスでTGF-b-VEGF-C（中皮細胞より産生）pathwayによってリンパ管新生が進行し除水不全の一因となることを証明した。また慢性腎臓病においては、腎間質障害にともないTGF-b-VEGF-C（中皮細胞より産生）pathwayによってリンパ管新生が間質に起きることを証明してきた。平成27年度の検討では、予定通りに腹膜におけるVEGF-Dの意義を検討している。1. メチルグリオキサール誘導腹膜障害モデルでは、マクロファージから産生されるVEGF-Dが主なメディエータとして働き、横隔膜中心にリンパ管新生が進みVEGFR3を抑制することでリンパ管新生抑制から除水の改善に繋がることを示し論文として発表した。これまでは、VEGF-Cが主要なmediatorとして報告していたが、VEGF-Dも、動物モデル、ヒトの検体の検討から重要であることを初めて明らかにした。2. さらに、現在、VEGF-D遺伝子改変マウスを用いて本モデルの病態をより詳細に検討を進めている。VEGF-D以外の成長因子の関与も現時点で示唆されており、より詳細を検討している。3．また、5/6腎摘モデルを用いて、腹膜透析開始時の腹膜透過性を規定する因子としての血管、リンパ管新生につきVEGF-A, -C, -Dから解析を行い、知見を得ている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度の成果を自己評価すると、おおむね順調と判断する。メチルグリオキサール誘導腹膜障害モデルを用いてVEGF-Dの役割が明らかになり論文化し、腹膜透析開始時の腹膜機能を決定する因子が次第に明らかになってきている。

Strategy for Future Research Activity

腹膜透析開始時の腹膜透過性を規定する因子に関して、培養細胞から成長因子の相互作用に着目して検討する。慢性腎臓病におけるリンパ管新生の意義につき、遺伝子改変動物を用いて検討を進める。

Research Products

• [Journal Article] Vascular endothelial growth factor receptor-3 is a novel target to improve net ultrafiltration in methylglyoxal-induced peritoneal injury (2015)
  • Author(s): Terabayashi T, Ito Y, Mizuno M, Suzuki Y, Kinashi H, Sakata F, Tomita T, Iguchi D, Tawada M, Nishio R, Maruyama S, Imai E, Matsuo S, Takei Y.
  • Journal Title: Laboratory Investigation Volume: 95(9) Pages: 1029-1043
  • DOI: doi:10.1038/labinvest. 2015.87 Epub 2015 Jun 9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of membrane complement regulators, CD46, CD55 and CD59, in mesothelial cells of patients on peritoneal dialysis therapy (2015)
  • Author(s): Sei Y, Mizuno M, Suzuki Y, Imai M, Higashide K, Harris CL, Sakata F, Iguchi D, Fujiwara M, Kodera Y, Maruyama S, Matsuo S, Ito Y.
  • Journal Title: Molecular Immunology Volume: 65(2) Pages: 302-309
  • DOI: doi:10.1016/j.molimm.2015.02.005
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Morphological characteristics in peritoneum in patients with neutral peritoneal dialysis solution (2015)
  • Author(s): Hamada C, Honda K, Kawanishi K, Nakamoto H, Ito Y, Sakurada T, Tanno Y, Mizumasa T, Miyazaki M, Moriishi M, Nakayama M.
  • Journal Title: Journal of Artificial Organs Volume: 18(3) Pages: 243-250
  • DOI: doi:10.1007/s10047-015-0822-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Successful Treatment of Cryptococcus laurentii Peritonitis in a Patient on Peritoneal Dialysis (2015)
  • Author(s): Asano M, Mizutani M, Nagahara Y, Inagaki K, Kariya T, Masamoto D, Urai M, Kaneko Y, Ohno H, Miyazaki Y, Mizuno M, Ito Y.
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 54(5) Pages: 941-944
  • DOI: doi:10.2169/internalmedicine.54.3586
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Calcified Amorphous Tumor in the Left Atrium in a Patient on Long-term Peritoneal Dialysis (2015)
  • Author(s): Tanaka A, Mizuno M, Suzuki Y, Oshima H, Sakata F, Ishikawa H, Tsukushi S, Ito Y.
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 54(5) Pages: 481-485
  • DOI: doi:10.2169/internalmedicine.54.2967
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tubulointerstitial fibrosis in patients with IgG4-related kidney disease: pathological findings on repeat renal biopsy (2015)
  • Author(s): Arai H, Hayashi H, Takahashi K, Koide S, Sato W, Hasegawa M, Yamaguchi Y, Aten J, Ito Y, Yuzawa Y.
  • Journal Title: Rheumatology International Volume: 35(6) Pages: 1093-1101
  • DOI: doi:10.1007/s00296-014-3153-5
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The efficacy of tolvaptan as a diuretic for chronic kidney disease patients (2015)
  • Author(s): Tanaka A, Katsuno T, Ozaki T, Sakata F, Kato N, Suzuki Y, Kosugi T, Kato S, Tsuboi N, Sato W, Yasuda Y, Mizuno M, Ito Y, Matsuo S, Maruyama S.
  • Journal Title: Acta Cariologica Volume: 70(2) Pages: 217-223
  • DOI: doi:10.2143/AC.70.2.3073514
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Sodium Chloride Promotes Tissue Inflammation via Osmotic Stimuli in Subtotal Nephrectomized Mice. (2015)
  • Author(s): Fumiko Sakata, Yasuhiko Ito, Masashi Mizuno, Yasuhiro Suzuki, Takeshi Terabayashi, Takako Tomita, Mitsuhiro Tawada, Shoichi Maruyama, Enyu Imai, Yoshifumi Takei, Seiichi Matsuo
  • Organizer: ASN Kidney Week 2015
  • Place of Presentation: San Diego(USA)
  • Year and Date: 2015-11-03 – 2015-11-08
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Vascular Endothelial Cell Damage Is an Important Factor in the Development of Encapsulating Peritoneal Sclerosis. (2015)
  • Author(s): Mitsuhiro Tawada, Yasuhiko Ito, Chieko Hamada, Kazuho Honda, Masashi Mizuno, Yasuhiro Suzuki, Fumiko Sakata, Shoichi Maruyama, Yoshifumi Takei, Seiichi Matsuo
  • Organizer: ASN Kidney Week 2015
  • Place of Presentation: San Diego(USA)
  • Year and Date: 2015-11-03 – 2015-11-08
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Pathophysiology of the peritoneal membrane damage: fibrosis, angiogenesis and lymphangiogenesis (2015)
  • Author(s): Yasuhiko Ito
  • Organizer: The 7th Asia Pacific Chapter Meeting of International Society for Peritoneal Dialysis
  • Place of Presentation: 大邱（Korea）
  • Year and Date: 2015-09-17 – 2015-09-19
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Development of encapsular peritoneal sclerosis(EPS)-like peritonitis in rat and complement activation (2015)
  • Author(s): Daiki iguchi, Masashi Mizuno, Emi Shigemoto, Fumiko Sakata, Yasuhiro Suzuki, Alan Okada, Hidechika Okada, Shoichi Maruyama, Seiichi Matsuo, Yasuhiko Ito
  • Organizer: The 15th European Meeting on Complement in Human Disease
  • Place of Presentation: Uppsala(Sweden)
  • Year and Date: 2015-06-27 – 2015-06-30
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腎不全マウスにおいて食塩負荷は、浸透圧刺激によってMCP-1、sgk-1を誘導し炎症を惹起する (2015)
  • Author(s): 坂田 史子、伊藤 恭彦、狩谷 哲芳、多和田 光弘、富田 貴子、寺林 武、鈴木 康弘、水野 正司、松尾 清一
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-06
• [Presentation] ANCA関連血管炎における喫煙と再燃との関係について (2015)
  • Author(s): 山口 真、安藤 昌彦、加藤 佐和子、小杉 智規、佐藤 和一、坪井 直毅、安田 宜成、水野 正司、伊藤 恭彦、松尾 清一、丸山 彰一
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-06
• [Presentation] 排液中TGF-β1蛋白濃度は腹膜組織線維化、腹膜機能低下を反映する (2015)
  • Author(s): 鈴木 康弘、寺林 武、坂田 史子、坪井 直毅、水野 正司、丸山 彰一、伊藤 恭彦、松尾 清一
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-06
• [Presentation] 血管内皮細胞障害がEPS発症の最大のリスクファクターである (2015)
  • Author(s): 多和田 光弘、伊藤 恭彦、寺林 武、坂田 史子、鈴木 康弘、水野 正司、濱田 千江子、本田 一穂、丸山 彰一、松尾 清一
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-05
• [Presentation] 腹膜透析患者の腹膜中皮細胞における膜補体制御因子の発現 (2015)
  • Author(s): 水野 正司、清 祐美、井口 大旗、東出 慶子、坂田 史子、鈴木 康弘、今井 優樹、松尾 清一、伊藤 恭彦
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-05
• [Presentation] メタボローム解析を用いた腹膜透過性の検討 (2015)
  • Author(s): 富田 貴子、伊藤 恭彦、坂田 史子、鈴木 康弘、水野 正司、丸山 彰一、平山 明由、松尾 清一
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-05