慢性腎不全患者の予後を規定する炎症をターゲットとする新しい治療戦略の確立

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K09289
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 坂田 史子 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (20726484)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 水野 正司 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座准教授 (20303638) ; 鈴木 康弘 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座助教 (20584676) ; 伊藤 恭彦 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座教授 (60402632)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 慢性腎不全 / 炎症 / マクロファージ浸潤 / 塩 / TonEBP

Outline of Annual Research Achievements

慢性腎不全患者では、炎症が生命予後や心血管イベントに深く関わると報告されている。我々は、末期腎不全患者の腹膜生検組織において、マクロファージ浸潤（局所炎症）が認められ、腹膜透析の予後不良因子である腹膜透過性亢進と相関していることを2011年に報告した。我々は、慢性腎不全における炎症の発症機序を考えるにあたり、高食塩摂取に着目し検討した。
高食塩摂取によりNaが軟部組織へ蓄積し、局所に高浸透圧刺激を生じることで、転写因子tonicity-responsive enhancer binding protein (TonEBP)を介してマクロファージが浸潤し炎症へと進展する機序を考えた。
マウスに5/6腎摘を行い、腎不全モデルを作製した。1) sham, 2) sham+塩負荷, 3) 5/6腎摘, 4) 5/6腎摘+塩負荷の4群をそれぞれ2週後、4週後に屠殺した。腹壁、心臓、大動脈周囲組織におけるマクロファージ浸潤、TonEBP、MCP-1、Sgk1の動態を中心に比較した。in　vitro実験としては、中皮細胞(Met5A)と心筋細胞(HCM)にNaCl刺激を行った。
腎不全・塩負荷群は腎不全単独群と比較して、血圧、血清クレアチニン値、血清IL-6に有意差はなかった。しかし、腎不全・塩負荷群では腹壁、心臓で有意にマクロファージ浸潤がみられ、TonEBP、MCP-1、Sgk1の上昇を確認した。
また、Met5AとHCMにNaCl刺激を行ったところ、TonEBP、MCP-1、Sgk1が誘導された。以上から、腎不全の炎症誘導の一つの機序として、塩分負荷が密接に関連しており、TonEBP-MCP-1 pathwayが考えられた。
上記内容で、第58回 日本腎臓学会学術総会の会長賞を授与された。またThe ASN Kidney Week 2015 Annual Meeting in San Diego, CA においても発表した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

慢性腎不全における炎症の一機序を、動物実験、細胞実験で実証できた。

Strategy for Future Research Activity

慢性腎不全における炎症は多面的な機序が考えられるため、マイクロアレイ解析やメタボローム解析もすすめる。遺伝子レベル、代謝物レベルでも解析し、腎不全における塩と炎症の関係について、機序の解明をすすめる。

Research Products

• [Journal Article] Expression of membrane complement regulators, CD46, CD55 and CD59, in mesothelial cells of patients on peritoneal dialysis therapy (2015)
  • Author(s): Sei Y, Mizuno M, Suzuki Y, Imai M, Higashide K, Harris CL, Sakata F, Iguchi D, Fujiwara M, Kodera Y, Maruyama S, Matsuo S, Ito Y.
  • Journal Title: Molecular immunology Volume: 65(2) Pages: 302-309
  • DOI: doi:10.1016/j.molimm.2015.02.005
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Vascular endothelial growth factor receptor-3 is a novel target to improve net ultrafiltration in methylglyoxal-induced peritoneal injury (2015)
  • Author(s): Terabayashi T, Ito Y, Mizuno M, Suzuki Y, Kinashi H, Sakata F, Tomita T, Iguchi D, Tawada M, Nishio R, Maruyama S, Imai E, Matsuo S, Takei Y.
  • Journal Title: Laboratory Investigation Volume: 95(9) Pages: 1029-1043
  • DOI: doi:10.1038/labinvest. 2015.87
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Sodium Chloride Promotes Tissue Inflammation via Osmotic Stimuli in Subtotal Nephrectomized Mice (2015)
  • Author(s): Fumiko Sakata, Yasuhiko Ito, Masashi Mizuno, Yasuhiro Suzuki, Takeshi Terabayashi, Takako Tomita, Mitsuhiro Tawada, Shoichi Maruyama, Enyu Imai, Yoshifumi Takei, Seiichi Matsuo
  • Organizer: ASN Kidney Week 2015
  • Place of Presentation: San Diego(USA)
  • Year and Date: 2015-11-03 – 2015-11-08
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Vascular Endothelial Cell Damage Is an Important Factor in the Development of Encapsulating Peritoneal Sclerosis (2015)
  • Author(s): Mitsuhiro Tawada, Yasuhiko Ito, Chieko Hamada, Kazuho Honda, Masashi Mizuno, Yasuhiro Suzuki, Fumiko Sakata, Shoichi Maruyama, Yoshifumi Takei, Seiichi Matsuo
  • Organizer: ASN Kidney Week 2015
  • Place of Presentation: San Diego(USA)
  • Year and Date: 2015-11-03 – 2015-11-08
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Development of encapsular peritoneal sclerosis(EPS)-like peritonitis in rat and complement activation (2015)
  • Author(s): Daiki iguchi, Masashi Mizuno, Emi Shigemoto, Fumiko Sakata, Yasuhiro Suzuki, Alan Okada, Hidechika Okada, Shoichi Maruyama, Seiichi Matsuo, Yasuhiko Ito
  • Organizer: The 15th European Meeting on Complement in Human Disease
  • Place of Presentation: Uppsala(Sweden)
  • Year and Date: 2015-06-27 – 2015-06-30
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 我が国の腹膜透析療法の現状と未来 (2015)
  • Author(s): 伊藤 恭彦、水野 正司、鈴木 康弘、坂田 史子、丸山 彰一、松尾 清一
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-07
• [Presentation] 腎不全マウスにおいて食塩負荷は、浸透圧刺激によってMCP-1、sgk-1を誘導し炎症を惹起する (2015)
  • Author(s): 坂田 史子、伊藤 恭彦、狩谷 哲芳、多和田 光弘、富田 貴子、寺林 武、鈴木 康弘、水野 正司、松尾 清一
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-06
• [Presentation] 排液中TGF-β1蛋白濃度は腹膜組織線維化、腹膜機能低下を反映する (2015)
  • Author(s): 鈴木 康弘、寺林 武、坂田 史子、坪井 直毅、水野 正司、丸山 彰一、伊藤 恭彦、松尾 清一
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-06
• [Presentation] 被嚢性腹膜硬化症様の高度な腸管癒着を伴うラット腹膜炎モデルの作成と補体活性化の関与の検討 (2015)
  • Author(s): 井口 大旗、水野 正司、重本 絵実、坂田 史子、鈴木 康弘、丸山 彰一、松尾 清一、伊藤 恭彦
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-06
• [Presentation] 血管内皮細胞障害がEPS発症の最大のリスクファクターである (2015)
  • Author(s): 多和田 光弘、伊藤 恭彦、寺林 武、坂田 史子、鈴木 康弘、水野 正司、濱田 千江子、本田 一穂、丸山 彰一、松尾 清一
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-05
• [Presentation] 腹膜透析患者の腹膜中皮細胞における膜補体制御因子の発現 (2015)
  • Author(s): 水野 正司、清 祐美、井口 大旗、東出 慶子、坂田 史子、鈴木 康弘、今井 優樹、松尾 清一、伊藤 恭彦
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-05
• [Presentation] メタボローム解析を用いた腹膜透過性の検討 (2015)
  • Author(s): 富田 貴子、伊藤 恭彦、坂田 史子、鈴木 康弘、水野 正司、丸山 彰一、平山 明由、松尾 清一
  • Organizer: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-06-05