2015 Fiscal Year Research-status Report
受容体結合因子を介した選択的受容体機能調節による慢性腎臓病での高血圧・腎障害制御
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15K09293
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
田村 功一 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (40285143)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 慢性腎臓病 / 新規受容体結合因子 / 血管作動物質 / 高血圧 / 遺伝子発現 / 情報伝達系制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では，研究協力者とともに『慢性的な病的刺激の持続によるAT1受容体情報伝達系の過剰活性化に対する機能選択的な抑制調節機序を担う内在性の新規受容体結合分子』として機能している可能性が高い低分子蛋白であるATRAPに着目し，多面的な検討を展開中である．平成27年度は，慢性腎臓病モデル動物での血圧・腎機能の制御異常と組織ATRAPの発現調節の関連性の検討を主に行った．研究代表者はATRAPがAT1受容体と同様に，腎，心，血管，脂肪組織などの全身諸臓器に幅広く分布していることを明らかにしているが（Tsurumi Y, Tamura K, et al. Kidney Int 69: 488-494, 2006），腎では内在性ATRAP発現は近位尿細管から遠位尿細管にかけて広範囲に高発現が認められた．一方，慢性腎障害の進展には，腎組織での酸化ストレス・炎症・線維化が大きく関与し，腎局所にて亢進しているレニン-アンジオテンシン系（R-A系）やTGF-β系の活性化などを介して間質の線維化を促進していると考えられる．そこで，慢性腎臓病のモデル動物である片側尿管結紮マウス（腎線維化モデル），5/6腎臓摘出マウス（Nephrectomyモデル），ストレプトゾシン投与マウス(糖尿病腎症モデル)において，高血圧，腎障害（腎機能低下，蛋白尿，腎線維化）の進展に伴う，腎でのATRAPおよびAT1受容体の発現調節を，Northern blot法，Real-time PCR法，Western blot法，および免疫組織法などにより検討した．さらに，これら慢性腎臓病モデル動物に対して，R-A系拮抗薬をはじめとする各種降圧薬を投与し，腎でのATRAP発現に与える影響について検討して新知見の獲得に至っている．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画は概して順調に進行しており，組織ATRAP発現低下が慢性腎臓病病態での高血圧・腎障害に及ぼす影響についての全身性ATRAP欠損マウスを用いての検討も行っており，研究代表者は，全身性ATRAP欠損マウスを作製済みである．そして，全身性ATRAP欠損マウスでは通常飼育下では，血圧や腎機能に異常はみられないが，野生型マウスと比較してAng II 刺激による高血圧増悪とその機序としての腎遠位尿細管のナトリウム再吸収チャネル（ENaC）の過剰活性化の関与を明らかにしている．
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は，ヒト慢性腎臓病の病態での組織ATRAP発現調節の意義に関する検討も開始予定である．そして，十分な説明により文書同意取得がなされた高血圧・慢性腎臓病・外科手術患者の血球成分(単球・白血球)検体，組織検体(腎，脂肪組織，血管組織)を用いて，ヒトATRAP遺伝子の発現解析を行うとともに，尿中ATRAP蛋白検出のためのELISA法の開発と検討もあわせて行い，高血圧・慢性腎臓病の病態とATRAP遺伝子の発現レベル・尿中ATRAP蛋白の排泄量との関連性について検討する予定である．
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[Journal Article] Effects of pitavastatin add-on therapy on chronic kidney disease with albuminuria and dyslipidemia.2015
Author(s)
Ohsawa M, Tamura K, Wakui H, Kanaoka T, Azushima K, Uneda K, Haku S, Kobayashi R, Ohki K, Haruhara K, Kinguchi S, Toya Y, Umemura S.
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Journal Title
Lipids Health Dis.
Volume: 14
Pages: 161
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Effects of the oriental herbal medicine Bofu-tsusho-san in obesity hypertension: a multicenter, randomized, parallel-group controlled trial.2015
Author(s)
Azushima K, Tamura K, Haku S, Wakui H, Kanaoka T, Ohsawa M, Uneda K, Kobayashi R, Ohki K, Dejima T, Maeda A, Hashimoto T, Oshikawa J, Kobayashi Y, Nomura K, Azushima C, Takeshita Y, Fujino R, Uchida K, Shibuya K, Ando D, Tokita Y, Fujikawa T, Toya Y, Umemura S.
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Journal Title
Atherosclerosis.
Volume: 240
Pages: 297-304
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Renal tubule angiotensin II type 1 receptor-associated protein promotes natriuresis and inhibits salt-sensitive blood pressure elevation.2015
Author(s)
Wakui H, Uneda K, Tamura K, Ohsawa M, Azushima K, Kobayashi R, Ohki K, Dejima T, Kanaoka T, Tsurumi-Ikeya Y, Matsuda M, Haruhara K, Nishiyama A, Yabana M, Fujikawa T, Yamashita A, Umemura S.
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Journal Title
J Am Heart Assoc.
Volume: 4
Pages: e001594
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Effects of systemic deletion of angiotensin receptor-binding molecule on the aging kidney.2015
Author(s)
Uneda K, Tamura K, Wakui H, Maeda A, Azushima K, Haku S, Kobayashi R, Ohsawa M, Toya Y, Umemura S.
Organizer
ASN Kidney Week 2015, American Society of Nephrology．
Place of Presentation
San Diego, 米国
Year and Date
2015-11-05 – 2015-11-08
Int'l Joint Research
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[Presentation] Effects of systemic deletion of angiotensin receptor-binding molecule on the aging kidney.2015
Author(s)
Uneda K, Tamura K, Wakui H, Maeda A, Azushima K, Haku S, Kobayashi R, Ohsawa M, Toya Y, Umemura S.
Organizer
ASN Kidney Week 2015, American Society of Nephrology
Place of Presentation
San Diego, 米国
Year and Date
2015-11-05 – 2015-11-08
Int'l Joint Research
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[Presentation] Leucine-rich glycoprotein 1: A candidate biomarker for early renal function decline in type 2 diabetes.2015
Author(s)
Haku S, Tamura K, Xu JW, Cavallin C, Wakui H, Azushima K, Uneda K, Kobayashi R, Haruhara K, Simonson MS, Umemura S.
Organizer
ASN Kidney Week 2015, American Society of Nephrology
Place of Presentation
San Diego, 米国
Year and Date
2015-11-05 – 2015-11-08
Int'l Joint Research
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[Presentation] Angiotensin receptor-binding protein ATRAP as a possible candidate for therapeutic strategy of functionally selective modulation of angiotensin receptor signaling.2015
Author(s)
Tamura K, Wakui H, Azushima K, Uneda K, Kobayashi R, Ohki K, Haku S, Haruhara K, Kinguchi S, Ohsawa M, Maeda A, Kanaoka T, Umemura S.
Organizer
American Heart Association and American Stroke Association Council on Hypertension 2015 Scientific Sessions .
Place of Presentation
Washington DC, 米国
Year and Date
2015-09-16 – 2015-09-19
Int'l Joint Research
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