2017 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of neurotoxic Abeta oligomers and development of therapy against them
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15K09305
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
瓦林 毅 弘前大学, 医学研究科, 准教授 (90186156)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | Abeta oligomer / アルツハイマー病 / 神経毒性 / アミロイド / タウ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Abeta発現マウスTg2576のTBS, SDS, ギ酸分画，シナプトゾーム分画を経時的に作製して，Abeta oligomer，tau, tau oligomer，シナプス関連蛋白および信号伝達系の変化を検討した．Abeta oligomerは6月齢からlipid raftsに蓄積し，prionと結合体を作製すること，fyn-NMDA系の増加が見られること，リン酸化tauおよびtau oligomerが蓄積することが示された．これらの変化はシナプス分画においても認められ，特にシナプスのlipid rafts分画において認められた．Abeta oligomerはシナプスのlipid raftsにおいてfyn-NMDA系の活性化やリン酸化tauの増加を介して神経毒性を示すと考えられた．
Abetaの3分子を連続して発現させるAbeta産生組み換えダイズ蛋白を作製し，マウスにcholertoxin subunit Bと共に経口免役することでAbeta oligomerを認識する抗体を産生することを確認した．ADモデルマウスTgCRMD8に9週から最長で57週まで毎週1mgのAbeta組み換えダイズ(Abeta+)と対照としてダイズ蛋白のみ(Abeta-)を投与し，4週毎にMorris水迷路試験を行った．行動実験後に解剖し，半脳はTBS, SDS, ギ酸で連続抽出してAbetaを解析した．半脳はパラフィン切片を作製し，抗Abeta抗体による免疫染色を行った．21週からAbeta+投与マウスでAbeta-投与マウスに比べて学習障害の改善を認め，その改善は57週まで認められた．Abeta monomerの変化は認めなかったが，TBS分画でAbeta oligomerの減少を認めた．脳Abeta蓄積はAbeta+投与マウスで減少した．免疫療法の副作用として問題となっている脳髄膜炎や微小出血は認められなかった．Abeta産生組み換えダイズ蛋白による経口免疫療法はAbeta oligomerを減少させ，安全で有効なアルツハイマー病の疾患修飾療法になりうると考えられた．
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