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2017 Fiscal Year Annual Research Report

Genetic and pathophysiological analysis of periodic paralyses

Research Project

Project/Area Number 15K09314
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

高橋 正紀  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20359847)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywordsイオンチャネル / 次世代シークエンサ / パッチクランプ / 一塩基多型 / 電気生理 / 反復発作性失調症 / 心臓 / 筋疾患
Outline of Annual Research Achievements

骨格筋のイオンチャネル病は、周期性四肢麻痺と非ジストロフィー性ミオトニー症候群に大別される。計画通り、病態が未解明な低カリウム性周期性四肢麻痺(hypoPP)について、生理学的・遺伝学的手法を用い、新たな原因遺伝子の探索、病態メカニズムの解明を行った。さらに、骨格筋の関連疾患や中枢神経のチャネル病についても対象を拡げ研究を行った。
遺伝学的検討としては、サンガー法による各チャネル遺伝子の解析に加え、次世代シークエンサによるターゲットリシークエンスやエクソームシークエンスの系を構築し網羅的解析を行った。遺伝性のhypoPPにおいて、既知のArg残基であるものの、同じ塩基性アミノ酸(Lys)に置換する変異を見出した。電気生理学的解析により、チャネルのゲーティングポア電流の増大を認めたことから、ゲーティングポア生成のメカニズムについてあらたな知見を見出した。
複数の原因チャネル遺伝子に疾患原性が疑われる変異を見出し、両変異による機能異常が相加・相乗的に重症化に寄与していることを生理学的に示した。同様の症例は網羅的遺解析の普及により今後ますます見出される可能性が高い。さらに、非遺伝性と考えられていた、孤発性周期性四肢麻痺において、周期性四肢麻痺の原因として知られるKCNJ2遺伝子近傍の一塩基多型(SNP)のマイナアレル頻度が、優位に高いことを明らかにし、遺伝的背景が存在することを明らかにした。存在部位から考えると、このSNPが病態に直接関与する可能性が高い。
脳のチャネル病のひとつである反復発作性失調症についても研究を拡げ、エクソーム解析で未報告の変異2例を同定した。広義の骨格筋チャネル病でもある筋強直性ジストロフィーの心臓伝導障害について、仏、独、米国との国際共同研究を行い、心筋型Naチャネルのスプライス異常が原因であることも明らかにした。

  • Research Products

    (8 results)

All 2018 2017 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] シカゴ大学(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      シカゴ大学
  • [Int'l Joint Research] ICM ソルボンヌ大/IGBMC(フランス)

    • Country Name
      FRANCE
    • Counterpart Institution
      ICM ソルボンヌ大/IGBMC
  • [Presentation] Hypokalemic periodic paralysis cases with substitutions from arginine to lysine in the voltage sensor.2018

    • Author(s)
      Maki Nakaza, Tomoya Kubota, Savine Vicart, Daisuke Watanabe, Norito Kokubun, Mitsuru Furuta, Damien Sternberg, Yosuke Kokunai, Tatsuya Abe, Bertrand Fontaine, Masanori P. Takahashi
    • Organizer
      62nd Annual Meeting, Biophysical Society
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 遺伝性低カリウム性周期性四肢麻痺の発症機序とチャネル内電位感受性ドメインの電荷との関連について2017

    • Author(s)
      久保田智哉、渡辺大祐、國分則人、古田充、穀内洋介、阿部達哉、高橋正紀
    • Organizer
      第3回日本筋学会学術集会
  • [Presentation] rginine-to-lysine mutations in the voltage sensor are associated with hypokalemic periodic paralysis2017

    • Author(s)
      Kubota T, Watanabe D, Kokubun N, Furuta M, Kokunai Y, Abe T, Takahashi M.
    • Organizer
      The XXIII World Congress of Neurology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 日本人コホートにおける孤発性周期性四肢麻痺の遺伝的背景2017

    • Author(s)
      高橋正紀 、仲座真希、北村友梨、古田 充、久保田智哉、佐々木良元
    • Organizer
      日本人類遺伝学会 第62回大会
  • [Book] 周期性失調症   神経疾患最新の治療2018-20202018

    • Author(s)
      水澤 英洋、山口 修平、園生 雅弘
    • Total Pages
      370
    • Publisher
      南江堂
    • ISBN
      978-4-524-25219-0
  • [Remarks] 大阪大学大学院医学系研究科 保健学専攻 機能診断科学講座 臨床神経生理学

    • URL

      http://sahswww.med.osaka-u.ac.jp/~neurolog/

URL: 

Published: 2018-12-17  

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