2017 Fiscal Year Annual Research Report
Novel thherapeutic strategy against ischemic stroke based on glial cell interaction by ketone bodies
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15K09324
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
高橋 慎一 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (20236285)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安部 貴人 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (30365233)
中原 仁 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (60537950)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | アストログリア / ミクログリア / ケトン体 / βヒドロキシ酪酸 / フマル酸ジメチル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は既にケトン体の1つβヒドロキシ酪酸（BHB）が、脳虚血刺激によりアストログリアにおいて産生、放出されることを明らかにした。一方、ケトン体自体のもたらず種々の脳保護作用とフマル酸ジメチル（DMF）との関連が注目されている。DMFはもともと尋常性乾癬の治療薬として古くから使用されていたが、近年多発性硬化症（MS）の再発予防に有効であることが判明し、本邦でも昨年MSの再発抑制効果に対する承認を得ている。その作用機序としてはnuclear factor-kappa B（NF-κB）を介した炎症を抑制する作用や、nuclear factor erythroid 2- related factor 2（Nrf2）を介した組織保護作用が提唱されており、これらの経路は脳梗塞急性期の神経障害に対する保護作用をもたらす可能性を示唆する。一方、DMFおよびBHBがhydroxycarboxylic acid receptor 2（HCAR2）に対するリガンド作用を介しミクログリアを神経保護的な形態に変化させる作用が注目されている。本課題におけるアストログリア由来のケトン体の脳保護作用を、第3のグリア細胞であるミクログリアとの関連で検討するため、フマル酸ジメチルがマウス脳梗塞急性期モデルにおいて神経保護効果を検証した。培養細胞においてDMFはNrf2活性化を惹起し、qRT-PCRによるHO-1転写亢進が確認された。脳梗塞モデルマウスに対する経口投与においても有意に梗塞巣の体積を縮小し、運動機能にも改善効果をもたらした。しかし、その作用には培養細胞で確認されたミクログリアにおけるNrf2活性化作用にも拘わらず、Nrf2ノックアウトマウスにおいても脳梗塞縮小効果が維持されるなど、相反するデータが取得されたたため、DMFやBHBの作用機序は慎重に検討する必要がある。
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[Journal Article] q-Space Myelin Map imaging for longitudinal analysis of demyelination and remyelination in multiple sclerosis patients treated with fingolimod: A preliminary study.2017
Author(s)
Tanikawa M, Nakahara J, Hata J, Suzuki S, Fujiyoshi K, Fujiwara H, Momoshima S, Jinzaki M, Nakamura M, Okano H, Takahashi S, Suzuki N
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Journal Title
J Neurol Sci.
Volume: 373
Pages: 352-357
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Cytoprotective role of microglia-derived nitric oxide induced by TLR4 stimulation in concert with astroglial pentose-phosphate pathway activation through the Keap1/Nrf2 system.2017
Author(s)
Shinichi Takahashi, Takuya Iizumi, Kyoko Mashima, Kazushi Minami, Yoshikane Izawa, Takato Abe, Takako Hishiki, Makoto Suematsu, Mayumi Kajimura, Norihiro Suzuki
Organizer
BRAIN & BRAIN PET 2017(28th Symposium on Cerebral Blood Flow, Metabolism and Function/13th Conference on Quantification of Brain Function with PET) April 1-4, 2017, Berlin, Germany
Int'l Joint Research
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[Presentation] Activated microglia enhance astroglial neuroprotective pentose-phosphate pathway through the activation of the Keap1/Nrf2 system by nitric oxide.2017
Author(s)
Shinichi Takahashi, Takuya Iizumi, Kyoko Mashima, Kazushi Minami, Yoshikane Izawa, Takato Abe, Takako Hishiki, Makoto Suematsu, Mayumi Kajimura, Norihiro Suzuki
Organizer
XXIII World Congress of Neurology (WCN2017) Sept 16-21, 2017, Kyoto, Japan
Int'l Joint Research
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