Elucidation of a mechanism of Lewy body formation

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K09327
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 久保 紳一郎 順天堂大学, 医学部, 非常勤講師 (20327795)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: パーキンソン病 / レビー小体 / GBA

Outline of Annual Research Achievements

本研究はレビー小体病の病態解明を主眼とし、レビー小体がその発症および進行に関与することは確実であることから、その形成機序を解明することにより効果的な治療法が期待できる。遺伝性脂質代謝異常症であるゴーシェ病（GD）はGBA遺伝子のホモ変異によって若年に発症する重篤な疾患であるが、 GBA遺伝子のヘテロ変異はパーキンソン病類似の臨床像を呈し、レビー小体が形成される。そこでGBAヘテロ変異を有するモデルマウスを解析することにより封入体形成の影響を観察した。GBAヘテロノックアウトマウスにω3系脂質組成の異なる餌を与え長期の渡る表現型を観察した。GBA野生型マウスとヘテロ変異群についてそれぞれ通常の餌を与えた群と脂質組成の異なる群を準備しロタロッド試験により行動試験を1年半継続して行った。ロタロッド試験では回転ローターからマウスが落下するまでの潜時を測定した。しかしながら野生群と遺伝子変異群、あるいは脂質組成の異なる各群においても明らかな差は認められなかった。さらにパーキンソン病の病態と関連のある糖脂質としてGM1に着目した。各マウス群の脳を取り出しGM1を抽出した後LCMSによる定量を行ったが明らかな変化は認められなかった。一方で、リソソーム関連遺伝子に遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子候補を見出しており、それら遺伝子改変マウスのリピドミクスによりいくつかの脂質の変化を見出している。それらの候補脂質は本研究課題で同時に行っている患者脳での解析でも見られる変化でありパーキンソン病の病態に脂質組成の変化が関与していることが推測された。