2017 Fiscal Year Annual Research Report
Therapeutic strategy for muscular dystrophy via regulation of STIM1 mediated Ca2+ homeostasis
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15K09328
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
清水 輝夫 帝京大学, 医療技術学部, 特任教授 (00107666)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
真先 敏弘 帝京科学大学, 医療科学部, 教授 (00585028)
萩原 宏毅 帝京科学大学, 医療科学部, 教授 (80276732)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 細管集合体ミオパチー / カルシウムホメオスタシス / STIM1 / ORAI1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年筋細胞のカルシウム動態を制御する主要な分子としてSTIM1-ORAI1シグナルが注目されている。STIM1は筋小胞体に存在するカルシウムセンサーとして機能しており、カルシウム濃度が低下するとそれを筋細胞膜上のORAI1に伝達、その結果ORAI1はチャネルを形成しカルシウムが細胞内に流入するというものである。本研究では我々が見いだした細管集合体ミオパチー（tubular aggregate myopathy; TAM）家系におけるSTIM1の新規遺伝子変異に関する機能解析を行った。既報告のTAMにおけるSTIM1変異はいずれもSTIM1の管腔内ドメインに生じている。しかし我々の経験した症例の変異は細胞質内ドメインに存在するものであった。そこでこの変異STIM1をC2C12筋芽細胞に遺伝子導入したところ、野生型は細胞質内にびまん性に局在するのに対し、変異型は核周囲に凝集体様の分布を示した。さらに細胞内のカルシウムの測定を行ったところ、細胞質内ドメイン変異STIM1を遺伝子導入した細胞では野生型と比較して細胞内のカルシウム濃度が著明に低下していた。これは管腔内ドメイン変異STIM1では野生型よりも細胞内カルシウム濃度が増加するとの既報告とは対照的な結果であった。さらにSTIM1の細胞質内ドメイン変異と管腔内ドメイン変異との差異を明らかにするために、筋小胞体へのカルシウム流入阻害薬であるタプシガルギンを用いた検討を行った。そして管腔内ドメイン変異とは異なり細胞質内ドメイン変異ではORAI1の活性化に必要なSTIM1の斑状集積が惹起されないことを明らかにした。これらの事から、我々が見いだした新規STIM1細胞質内ドメイン変異はこれまで考えられていたORAI1の恒常的な活性化によるカルシウムの過剰流入とは異なった機序によりTAMを引き起こしているものと考えられた。
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