2018 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the pathogenic mechanisms of ALS/FTLD by identifying molecules related to repeat-associated non-ATG translation
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15K09331
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
上山 盛夫 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教 (20386593)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭葉変性症 / 異常伸長リピートRNA / リピート関連非ATG翻訳 / ショウジョウバエ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋萎縮性側索硬化症(ALS)と前頭側頭葉変性症(FTLD)は、難治性の神経変性疾患であり、治療につながる病態解明が切望されている。近年、家族性および孤発性ALS/FTLD患者の最も高頻度な発症原因としてC9ORF72遺伝子非翻訳領域にGGGGCCリピートの異常伸長が発見された(C9-ALS/FTLD)。驚くべきことに、この異常伸長リピート由来のRNAはリピート関連非ATG(repeat-associated non-ATG: RAN)翻訳により凝集性を持つジペプチドリピート(DPR)蛋白質として翻訳されることが報告された。さらに、DPR蛋白質が神経変性を引き起こすことから、RAN翻訳の関連分子群(マシナリー)を含むメカニズムの解明は、ALS/FTLDの病態解明につながると考えられるが、RAN翻訳メカニズムは未解明である。
本研究では、RAN翻訳メカニズムの解明を目的とし、DPR蛋白質を発現するC9-ALS/FTLDモデルショウジョウバエを用いて、in vivoでの遺伝学的スクリーニングによりRAN翻訳マシナリーを同定を試みた。
今年度は、昨年度までに遺伝学的スクリーニングにより同定されたmodifierについてRAN翻訳に対する影響を免疫組織染色により検討した。その結果、modifierの過剰発現でDPR蛋白質の産生が減少し、RAN翻訳に関与することが明らかになった。さらに他のRNAリピート病におけるRAN翻訳マシナリーの共通性を検討するために、筋強直性ジストロフィー1型(CAGリピート)および脆弱X関連振戦・失調症候群(CGGリピート)モデルを用いて同定したRAN翻訳マシナリーとの遺伝学的相互作用解析を行ったところ、これらのRNAリピートとの相互作用は見られなかった。この結果は、RAN翻訳マシナリーは各RNAリピート病で特異的な因子の存在を示唆している。
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