筋萎縮性側索硬化症におけるCCR2陽性単球による神経保護機構解明と移植療法の開発

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K09342
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 立石 貴久 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (50423546)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山崎 亮 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10467946) ; 真崎 勝久 九州大学, 医学研究院, 助教 (90612903) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 筋萎縮性側索硬化症 / 変異SOD1トランスジェニックマウス / ミクログリア / マクロファージ

Outline of Annual Research Achievements

私たちは、神経難病である筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態機序解明と新たな治療標的探索を目的とし、家族性ALSの疾患モデルマウスの変異SOD1トランスジェニックマウス(mSOD1-Tg)について組織学的解析を行なってきた。H28年度は同マウスと中枢マクロファージ(=ミクログリア)と末梢血由来マクロファージを区別できる通称red-greenマウスとを交配し、mSOD1-Tgマウスにおける中枢・末梢マクロファージの動態を観察した。その結果、mSOD1-Tgマウスでは疾患末期まで脊髄における末梢血マクロファージの浸潤は少数にとどまり、主に中枢ミクログリアの著明な活性化を認めた。一方末梢神経においては、発症前から末梢マクロファージの浸潤を認め、何らかの機序を介した病態への関与が示唆された。次に我々は、末梢マクロファージの末梢神経への浸潤を阻止すべく、マクロファージの遊走因子(ケモカイン)受容体の一つ、CCR2欠損マウスとmSOD1-Tgマウスとを交配し、臨床経過を観察した。その結果、驚くべきことに、末梢神経への末梢マクロファージの浸潤は著明に抑制したのに、疾患進行は早まってしまうという予想とは逆の結果を得た。また、通常mSOD1-Tgマウス末梢神経でも変異SOD1蛋白の蓄積は見られるが、CCR2欠損マウスではその蓄積が多く認められた。この結果は、末梢血マクロファージが異常蛋白を貪食することで神経保護的に関与している可能性を強く示唆するものであった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまで知られていない知見を、世界で初めて開発した我われ独自の解析方法で発見した。今後は同マウスの解析と、ALSの治療法開発につながるような研究を継続したい。

Strategy for Future Research Activity

今回得られた結果では、末梢血マクロファージは疾患保護的に働いていることが示唆されたので、末梢血マクロファージの機能修飾による疾患進行抑制薬の開発につながる研究を継続する。具体的には、例えば同マウスの末梢血マクロファージを増やす治療を行ったり、それらのマクロファージが末梢神経浸潤後にどのように病態に関与しているか解析する。