Analysis of genetic back ground and pathomechanism of spinocerebellar degeneration

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K09344
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 土井 宏 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (10326035)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 章景 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30378012) ; 田中 健一 横浜市立大学, 医学部, 助教 (50722881) ; 國井 美紗子 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (80725200)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 脊髄小脳変性症 / exome

Outline of Annual Research Achievements

脊髄小脳変性症（spinocerebellar degeneration: SCD）は、およそ60％は孤発性、30-40%は優性遺伝性、数%が劣性遺伝性である。孤発例の大部分は原因不明であり、家族例においても依然原因不明な一群が存在する。申請者らは近年、新型DNAシーケンサーを使用した脊髄小脳変性症家系例の解析を行い、新規遺伝子や新規表現型の報告を行ってきた。その解析を通じて、常染色体優性家系および劣性遺伝性脊髄SCD家系において新規責任遺伝子候補を同定した。本研究は、新規責任遺伝子候補の孤発例、家族例における変異・多型の遺伝子解析、機能解析、剖検を得た家系における病理学的解析を通じて、SCDの責任遺伝子、疾患関連遺伝子を解明し、新たな疾患メカニズムを明らかにすることを目的として開始した。
我々が新規責任遺伝子候補の中でも常染色体優性遺伝家系で同定したT型電位依存性カルシウムチャネルCACNA1Gのミスセンス変異について、ミスセンス変異が細胞局在、タンパク凝集性については影響を与えないことを哺乳類培養細胞を用いて確認した。構造予測の面からミスセンス変異が、電位依存性チャネルの電位センサードメインに位置するgating charge residueであることを明らかにし、また剖検例が得られているため、病理学的検討を行って学会報告した。CACNA1G変異例については我々の研究実施中に他グループから論文報告がなされたため、病理所見を中心に論文を作成中である。
また、劣性遺伝性家系、孤発性SCD例の解析においては、4家系において、これまでにほとんどSCDの原因として報告のないERCC4変異を同定し、英語論文として報告した。

Research Products

• [Journal Article] Cerebellar ataxia-dominant phenotype in patients with ERCC4 mutations. (2018)
  • Author(s): Doi H., Koyano S., Miyatake S., Nakajima S., Nakazawa Y., Kunii M., Tomita-Katsumoto A., Oda K., Yamaguchi Y., Fukai R., Ikeda S., Kato R., Ogata K., Kubota S., Hayashi N., Takahashi K., Tada M., Tanaka K., Nakashima M., Tsurusaki Y., Miyake N., Saitsu H., Ogi T., Aihara M., Takeuchi H., Matsumoto N., Tanaka F.
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 63 Pages: 417～423
  • DOI: 10.1038/s10038-017-0408-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetic analysis of adult leukoencephalopathy patients using a custom-designed gene panel. (2018)
  • Author(s): Kunii M., Doi H., Ishii Y., Ohba C., Tanaka K., Tada M., Fukai R., Hashiguchi S., Kishida H., Ueda N., Kudo Y., Kugimoto C., Nakano T., Udaka N., Miyatake S., Miyake N., Saitsu H., Ito Y., Takahashi K., Nakamura H., Tomita-Katsumoto A., Takeuchi H., Koyano S., Matsumoto N., Tanaka F.
  • Journal Title: Clinical Genetics Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/cge.13371
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Japanese Family of Spinocerebellar Ataxia Type 21: Clinical and Neuropathological Studies (2018)
  • Author(s): Yahikozawa Hiroyuki、Miyatake Satoko、Sakai Toshiaki、Uehara Takeshi、Yamada Mitsunori、Hanyu Norinao、Futatsugi Yasuhiro、Doi Hiroshi、Koyano Shigeru、Tanaka Fumiaki、Suzuki Atsushi、Matsumoto Naomichi、Yoshida Kunihiro
  • Journal Title: The Cerebellum Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s12311-018-0941-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Matrin 3 Is a Component of Neuronal Cytoplasmic Inclusions of Motor Neurons in Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis. (2018)
  • Author(s): Tada M., Doi H., Koyano S., Kubota S., Fukai R., Hashiguchi S., Hayashi N., Kawamoto Y., Kunii M., Tanaka K., Takahashi K., Ogawa Y., Iwata R., Yamanaka S., Takeuchi H., Tanaka F.
  • Journal Title: The American Journal of Pathology Volume: 188 Pages: 507～514
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2017.10.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MTCL1 plays an essential role in maintaining Purkinje neuron axon initial segment. (2017)
  • Author(s): Satake T., Yamashita K., Hayashi K., Miyatake S., Tamura‐Nakano M., Doi H., Furuta Y., Shioi G., Miura E., Takeo YH., Yoshida K., Yahikozawa H., Matsumoto N., Yuzaki M., Suzuki A.
  • Journal Title: The EMBO Journal Volume: 36 Pages: 1227～1242
  • DOI: 10.15252/embj.201695630
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Exome analysis of autosomal recessive or sporadic cases of cerebellar ataxia and spastic paraplegia. (2017)
  • Author(s): Doi H., Koyano S., Kunii M., Miyatake S., Nakajima S., Hashiguchi S., Ikeda S., Kubota S., Hirama N., Ogawa Y., Takahashi K., Tada M., Tanaka K., Takeuchi H., Matsumoto N., Tanaka F.
  • Organizer: XXIII World Congress of Neurology
  • Int'l Joint Research