2016 Fiscal Year Research-status Report
2型糖尿病疾患感受性遺伝子KCNQ1の生理的・病態生理的役割の解明
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15K09377
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
高本 偉碩 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60431871)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 2型糖尿病 / 疾患感受性遺伝子 / インスリン分泌 / 膵β細胞 / KCNQ1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【背景・目的】電位依存性カリウムチャネルKCNQ1は強力かつ普遍的な2型糖尿病の疾患感受性遺伝子として同定され，その重要性は国際的に広く認識されている．臨床的にはインスリン分泌への関与が示されているが,詳細な分子機構は不明である．そこで本研究では，KCNQ1に関する様々な遺伝子改変マウスならびに膵β細胞特異的な蛍光レポーターマウスの作製・解析を通じて，膵β細胞機能の制御，膵β細胞量の制御，膵β細胞の発生・分化・成熟に対してKCNQ1が担う生理的・病態生理的役割をin vivoで解明し，2型糖尿病治療薬としてのKCNQ1作動薬/阻害薬の可能性を検討する．
【結果】KCNQ1に関する遺伝子改変マウスとして，我々はKCNQ1の機能低下型(チャネルclose型)遺伝子変異マウスの同定に成功し，KCNQ1の機能低下型遺伝子変異マウスは明らかな耐糖能異常を示さないことを見出した．また，野生型のKCNQ1を膵β細胞で増加させた遺伝子改変マウス（RIP-wtKCNQ1-Tg）と，機能亢進型(チャネルopen型)KCNQ1を膵β細胞に発現させた遺伝子改変マウス(RIP-mtKCNQ1-Tg)についても作製に成功し，現在その表現型を解析中であるが，これまでの検討により，膵β細胞においてKCNQ1の機能を亢進させた遺伝子改変マウス(RIP-mtKCNQ1-Tg)では，離乳後早期よりインスリン分泌低下を伴う耐糖能異常をきたすことを見出した．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
KCNQ1の機能低下型(チャネルclose型)遺伝子変異マウスの同定に成功したことに加えて，野生型のKCNQ1を膵β細胞で増加させた遺伝子改変マウス（RIP-wtKCNQ1-Tg）と，機能亢進型(チャネルopen型)KCNQ1を膵β細胞に発現させた遺伝子改変マウス(RIP-mtKCNQ1-Tg)についても作製に成功した．これら遺伝子改変マウスの表現型や単離膵島を用いた検討により，2型糖尿病疾患感受性遺伝子KCNQ1の電位依存性カリウムチャネルとしての生理的・病態生理的役割が明らかになることが期待される．
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| Strategy for Future Research Activity |
表現型が明確なKCNQ1の機能を亢進させた遺伝子改変マウス(RIP-mtKCNQ1-Tg)について，膵β細胞特異的な蛍光レポーターマウスも活用して単離膵島から膵β細胞を採取し，電気生理学的解析を行い，電位依存性カリウムチャネルとしてKCNQ1が有するインパクトを検討する．また，KCNQ1に関する様々な遺伝子改変マウスについて，普通食環境下・高脂肪食負荷下にて，耐糖能・インスリン分泌能・膵β細胞量を検討する．また，KCNQ1とともにKCNQ1チャネルを構成して電気生理学的な性質を修飾するβサブユニット(KCNEファミリー)が膵β細胞でどのように発現しているのかについても検討を進め，2型糖尿病治療薬としてのKCNQ1作動薬/阻害薬の可能性を検討する．
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