2017 Fiscal Year Annual Research Report
Functional recovery of daibetic beta cells and the attempt for generating functional beta cells
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15K09388
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
松岡 孝昭 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (10379258)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
片上 直人 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座講師 (10403049)
河盛 段 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (50622362)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 膵β細胞糖毒性 / 膵β細胞再生 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
A) 糖毒性解除による膵β細胞機能改善メカニズムの解析
糖毒性感受性遺伝子を新規同定すべく、db/dbマウスへ1週間SGLT2阻害剤を投与した後、無治療db/db群との間でDNA microarray解析による膵島内遺伝子発現量の比較を行った。有意に発現量が増大した42因子中、膵β細胞機能への関がGWASの結果から推測された因子、TMEM163に注目し解析した。同因子は膵β細胞に特異的に発現しており、膵β細胞株において同因子のノックダウン解析を行ったところ、グルコース応答性インスリン分泌（GSIS）の有意な低下を認めた。同因子のノックアウトマウスに高脂肪高ショ糖食負荷を行ったところ、ホモノックアウトではヘテロノックアウトに比べ耐糖能の悪化を認め、GSISの低下も認められた。TMEM163欠損による膵β細胞障害のメカニズムに関しては、他組織においてTMEM163 が亜鉛の膜内輸送に関与するとの報告があり、また、インスリン顆粒の形成に亜鉛が必須であることから、同因子と亜鉛との関連を検討した。ホモノックアウトマウスでは、膵β細胞における亜鉛含量が低下しており、現時点では、同因子が亜鉛輸送を介してインスリン分泌顆粒の成熟化に必要な因子であると考えている。
B) 非β細胞の正常β細胞化へ向けた試み
Sox9-Creを用いてMafa、Pdx1、Ngn3の3因子を膵導管細胞へ発現誘導した場合と、Elastase-CreERを用いて膵腺房細胞へ発現誘導した場合とを比較した場合、導管細胞由来3因子発現細胞のインスリン陽性化率が高く、内因性膵β細胞をablationした系での膵内インスリン含量やインスリン陽性細胞数で補正したGSISも高値であった。これら3因子を用いて膵β細胞への分化転換を目指す場合、その標的細胞の選択も重要であることが明らかとなり、論文投稿し、現在revise中である。
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