2017 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation into the molecular mechanism for metabolic disease and NASH using mouse model with adipocyte dysfunction
| Project/Area Number |
15K09389
|
|---|
| Research Institution | Kobe University |
|---|
Principal Investigator |
細岡 哲也 神戸大学, 医学研究科, 助教 (60590594)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| Keywords | インスリン抵抗性 / 非アルコール性脂肪性肝炎 / 脂肪細胞 / インスリンシグナル / 脂質メディエーター / ロイコトリエンB4 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
インスリンによる代謝作用の発現に中心的な役割を担う分子PDK1の脂肪細胞特異的ノックアウトマウス（A-PDK1KOマウス）は脂肪細胞の広範な機能不全を示し、通常食環境において全身性のインスリン抵抗性と非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）を呈する。一方、PDK1下流の転写因子FoxO1を脂肪細胞において追加欠損する脂肪細胞特異的PDK1/FoxO1ダブルノックアウトマウス（A-PDK1/FoxO1DKOマウス）においてインスリン抵抗性とNASHは顕著な改善を示す。代表者は、脂肪細胞のPDK1-FoxO1経路によって制御され全身のインスリン抵抗性とNASHの病態に関わる液性因子を明らかにするために、A-PDK1KOマウスとA-PDK1/FoxO1DKOマウスの血漿および脂肪組織を用いた統合的オミックス解析を行った。その結果、アラキドン酸から産生される脂質メディエーターleukotriene B4 (LTB4) 濃度が、A-PDK1KOマウスにおいて増加しA-PDK1/FoxO1DKOマウスにおいて正常化することを見出した。またこの変化と一致して脂肪組織のマイクロアレイにおいてLTB4の産生酵素5-lipoxygenase (5-LO) の発現変化が認められた。実際に、単離脂肪細胞を用いた検討において、インスリンシグナルがPDK1-FoxO1経路を介して5-LO-LTB4を負に制御することを明らかとした。脂肪細胞のインスリン-PDK1-FoxO1経路は5-LO-LTB4軸の抑制を介して全身のインスリン抵抗性とNASHの病態に関与する可能性が示された。
|
Research Products
(4 results)
