2017 Fiscal Year Annual Research Report
Roles of Hypothalamic Akt on Food Intake and Glucose Metabolism
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15K09398
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
小野 啓 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (10570616)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | Akt / インスリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
視床下部弓状核においてインスリンが摂食を抑制すること，その経路にはPI3キナーゼの活性化が関与していることが報告されている。また，Akt基質であるFoxO1の抑制もまた摂食抑制に関与していることが報告されている。また，インスリンは同じ視床下部弓状核に作用して遠隔的に肝臓の糖産生を抑制すること，これにはPI3キナーゼ経路が関与していることも，代表者のグループをはじめとして複数の研究者らが報告している。
一方で，PI3キナーゼの活性化とFoxO1の抑制の中間点となるAktの活性化が同部位において摂食抑制や肝臓の糖産生抑制に関与するか否かという点についての報告はない。本研究はこの点を解明することを主眼に行った。
Sprague-Dawleyラットの視床下部弓状核にアデノウイルスを用いて恒常活性型Aktを過剰発現させたところ，予想に反して有意な摂食量および体重増加量の変化が認められなかった。これと対照的に，高脂肪食を摂餌した際に認められるインスリン抵抗性が，視床下部弓状核に恒常活性型Aktを過剰発現させると有意に改善することが，無麻酔非拘束条件下での正常血糖高インスリン血症クランプ法を用いた実験により明らかとなった。
この逆の実験として，視床下部弓状核においてAktを抑制する実験を行いつつあるが，データのばらつきが大きく，明確な結論を出すには至っていないため，さらなる実験を継続中である。また，Aktの基質であるFoxO1，GSK3βおよびPGC1αの恒常活性型変異体を同部位に過剰発現させた際のインスリン感受性についても解析を行っている。
一方で，肝臓におけるAkt下流分子の中でインスリンによる糖産生抑制効果に最も寄与している基質はどれであるかという疑問を解明するため，3種のAkt基質を比較したところ，FoxO1が最も重要な分子であることを解明し，論文報告した。
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[Journal Article] The prolyl isomerase Pin1 increases β-cell proliferation and enhances insulin secretion2017
Author(s)
Yusuke Nakatsu, Keiichi Mori, Yasuka Matsunaga, Takeshi Yamamotoya, Koji Ueda, Yuki Inoue, Keiko Mitsuzaki-Miyoshi, Hideyuki Sakoda, Midori Fujishiro, Suguru Yamaguchi, Akifumi Kushiyama, Hiraku Ono, Hisamitsu Ishihara, Tomoichiro Asano
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Journal Title
Journal of Biological Chemistry
Volume: 292
Pages: 11886-11895
DOI
Peer Reviewed
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