Role of PKG/VASP signaling on glucose metabolism

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K09414
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 楯谷 三四郎 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (70639260)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田守 義和 神戸大学, 医学研究科, 客員教授 (90379397)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: インスリン抵抗性

Outline of Annual Research Achievements

C57BL6マウスを高脂肪食（HFD）で飼育すると8週後に肝臓慢性炎症と肝インスリン抵抗性が出現したが、それ以前の負荷4週後の時点で肝臓のeNOS-p (Ser1177)と一酸化窒素（NO）含量が低下していた。RAWマクロファージではNO供与体（DETA-NO）やcGMPアナログ(8Br-cGMP) によりLPS依存的TNFα、IL6、CD11c mRNAの増加（M1化）が抑制され、同刺激はAML12肝細胞でもパルミチン酸依存的炎症（IkBα-p）と肝インスリン抵抗性発症を抑制した。eNOS由来NOの欠損したeNOS-/-マウスは普通食飼育にも関わらずKupffer細胞のM1化と肝臓慢性炎症、肝インスリン抵抗性が出現したが、C57BL6マウスにPDE5阻害剤, sildenafilを投与しcGMP濃度を増加させるとHFDに伴うKupffer細胞のM1化と肝インスリン抵抗性が改善した。NO/cGMPの下流分子VASPをRAWマクロファージ、AML12肝細胞で各々過剰発現させるとNO/cGMPと同様に抗炎症インスリン抵抗性改善作用がみられVASP-/-腹腔マクロファージ、VASP-/-初代肝細胞は非刺激下にも関わらず炎症とインスリン抵抗性がそれぞれ誘導されていた。Kupffer細胞の M1化と肝インスリン抵抗性は普通食飼育下のVASP-/-マウスならびに骨髄移植にて樹立した骨髄特異的VASP-/-マウスでも認められた。DETA-NOや8Br-cGMPによる抗炎症作用はVASP-/-腹腔マクロファージで消失し、同刺激による抗炎症作用ならびにインスリン抵抗性改善作用はVASP-/-初代肝細胞でも消失しており、この作用がVASP依存的であることが示唆された。