2015 Fiscal Year Research-status Report
レチノイドX受容体活性化によるCYP11B2抑制を標的にした新規降圧療法の開発
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15K09420
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
箱田 明子 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (70509398)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菅原 明 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90270834)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | アルドステロン / 高血圧 / レチノイド / RXR / CYP11B2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はこれまで、レチノイドの抗動脈硬化作用、血管内皮保護作用や血管新生促進作用を明らかにしてきた。しかしながら、レチノイドが副腎アルドステロン合成酵素（CYP11B2）発現・アルドステロン分泌に及ぼす影響は未だ不明である。今回我々は、レチノイドX受容体（RXR）アゴニストであるPA024を用いて、以下の検討を行った。種々の濃度のPA024をヒト副腎皮質癌由来H295R細胞に添加した後に、CYP11B2 mRNA発現は定量PCRにて、CYP11B2プロモーター活性はルシフェラーゼアッセイにて、アルドステロン分泌はEIAにて、細胞内Ca2+濃度はCalcium Kit-Fluo 4にて、それぞれ解析した。興味深いことに、PA024はアンジオテンシンII誘導性のCYP11B2 mRNA発現、CYP11B2プロモーター活性、ならびにアルドステロン分泌を抑制した。Deletion mutantsを用いた解析では、-1521（全長）から-135の領域にかけてPA024による転写抑制が認められた。また、PA024投与により、転写因子NGFIBおよびNurr1のmRNA発現低下も認められた。一方で、PA024は細胞内Ca2+濃度や細胞増殖能には影響を及ぼさなかった。本研究から、RXRアゴニストPA024が、アルドステロン合成・分泌抑制をターゲットとした新規降圧・抗動脈硬化薬たり得る可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初の予定より進捗しており、本プロジェクトは順調に進捗している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は以下の実験を予定している。
１）RXRのsiRNAを投与することにより、PA024のアンジオテンシンII誘導性のCYP11B2発現抑制作用が減弱するか否かを検討する。
２）転写因子NGFIBおよびNurr1を過剰発現させることにより、、PA024のアンジオテンシンII誘導性のCYP11B2発現抑制作用がレスキューされるか否かを検討する。
３）つくば高血圧マウスにPA024を投与することにより、高血圧が改善されるか否かを検討する。
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[Journal Article] Effects of RXR agonists on cell proliferation/apoptosis and ACTH secretion/Pomc expression2015
Author(s)
Saito-Hakoda A, Uruno A, Yokoyama A, Shimizu K, Parvin R, Kudo M, Saito-Ito T, Sato I, Kogure N, Suzuki D, Shimada H, Yoshikawa T, Fujiwara I, Kagechika H, Iwasaki Y, Kure S, Ito S, Sugawara A
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Journal Title
PLoS One
Volume: 10
Pages: e0141960
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Suppressive effects of retinoid X receptor (RXR) agonist PA024 on adrenal CYP11B2 expression, aldosterone secretion, and blood pressure2016
Author(s)
Dai Suzuki, Akiko Saito-Hakoda, Ryo Ito, Kyoko Shimizu, Naotaka Kogure, Hiroyuki Kagechika, Shigeo Kure, Atsushi Yokoyama, Akira Sugawara
Organizer
41th Meeting of the International Aldosterone Conference
Place of Presentation
アメリカ合衆国ボストン市
Year and Date
2016-03-30 – 2016-03-31
Int'l Joint Research
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