2016 Fiscal Year Research-status Report
レチノイドX受容体活性化によるCYP11B2抑制を標的にした新規降圧療法の開発
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15K09420
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
箱田 明子 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (70509398)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菅原 明 東北大学, 医学系研究科, 教授 (90270834)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | アルドステロン / 高血圧 / レチノイド / RXR / CYP11B2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
PA024はAⅡ誘導性のCYP11B2 mRNA発現、プロモーター活性およびアルドステロン分泌を有意に抑制した。CYP11B2プロモーターにおけるAⅡ誘導性遺伝子発現にはNBRE-1、Ad5、Ad1/CREの3つの重要なcis-elementsが存在し各々の転写調節因子が結合する。CYP11B2 5’-flanking region deletion mutantsを用いた解析ではNBRE-1、Ad5配列を含む－1521（全長）から－106の領域にかけてPA024による転写抑制が認められ、point mutantsを用いた解析ではAd5配列の変異によりPA024によるCYP11B2プロモーター活性抑制効果が消失した。またPA024投与によりAd5配列結合転写因子であるNGFIBおよびNURR1のmRNA発現低下も認められ、NURR1過剰発現によりPA024によるCYP11B2プロモーター活性抑制効果が解除されたことから、Ad5配列に結合するNURR1の減少がCYP11B2転写活性の抑制に関与している可能性が考えられた。一方でPA024は細胞増殖能、アポトーシスおよび細胞内Ca2+濃度には影響を及ぼさなかった。PA024はAⅡの作用を介して、アルドステロン合成経路に関わるStAR、HSD3β2、CYP21A2のmRNA発現も抑制した。siRNAによる内因性RXRαのノックダウンはPA024によるCYP11B2、NURR1 mRNA発現抑制効果を回復し、RXRα過剰発現はPA024によるCYP11B2 mRNA発現およびプロモーター活性抑制効果を増強したことからPA024によるCYP11B2転写への負の調節がRXRαを介在して行われていることが示唆された。さらに、pioglitazoneとPA024の組み合わせによりCYP11B2 mRNA発現に対する相乗的な抑制効果を認めた。In vivoにおいてPA024はつくば高血圧マウスの収縮期および拡張期血圧を有意に抑制した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
現時点で、つくば高血圧マウスの実験を開始していることから、当初の予定より進展しており、順調に推移している。
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| Strategy for Future Research Activity |
・つくば高血圧マウスにおけるPA024の血圧降下作用メカニズムの解明。
・PA024の転写因子‐DNA相互作用に及ぼす影響の検討。
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[Presentation] Suppressive effects of retinoid X receptor (RXR) agonist PA024 on adrenal CYP11B2 expression, aldosterone secretion, and blood pressure2016
Author(s)
Dai Suzuki, Akiko Saito-Hakoda, Ryo Ito, Kyoko Shimizu, Naotaka Kogure, Hiroyuki Kagechika, Shigeo Kure, Atsushi Yokoyama, Akira Sugawara
Organizer
The 9th International Aldosterone Forum in Japan
Place of Presentation
東京（品川グランドホール）
Year and Date
2016-05-28 – 2016-05-28
Int'l Joint Research
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