2017 Fiscal Year Annual Research Report
Innovation of novel therapeutics against hypertension targeting CYP11B2 by RXR activation
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15K09420
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
箱田 明子 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (70509398)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菅原 明 東北大学, 医学系研究科, 教授 (90270834)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | アルドステロン / 高血圧 / レチノイド / RXR / CYP11B2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
RXRアゴニストであるPA024は、アンジオテンシン（A）Ⅱ誘導性のアルドステロン合成酵素（CYP11B2）mRNA発現、プロモーター活性、ならびにアルドステロン分泌を有意に抑制した。CYP11B2プロモーターにおけるAⅡ誘導性遺伝子発現にはNBRE-1、Ad5、Ad1/CREの3つのcis-elementsが存在することが知られているが、CYP11B2プロモーターのdeletion mutantsを用いた解析では、NBRE-1、Ad5配列を含む－1521から－106の領域にかけてPA024による転写抑制が認められ、point mutantsを用いた解析ではAd5配列の変異によりPA024によるCYP11B2プロモーター転写抑制効果が消失した。また、PA024投与によりAd5配列結合転写因子であるNGFIBおよびNURR1のmRNA発現低下が認められた一方で、NURR1過剰発現によりPA024によるCYP11B2プロモーター転写抑制効果が解除されたことから、Ad5配列に結合するNURR1の減少がCYP11B2転写活性の抑制に関与している可能性が考えられた。一方、PA024は細胞増殖能、アポトーシスおよび細胞内Ca2+濃度には影響を及ぼさなかった。PA024はアルドステロン合成経路に関わるStAR、HSD3β2、CYP21A2のmRNA発現も抑制した。siRNAによる内因性RXRαのノックダウンはPA024によるCYP11B2、NURR1 mRNA発現抑制効果を回復し、RXRα過剰発現はPA024によるCYP11B2 mRNA発現およびプロモーター転写抑制効果を増強したことから、PA024によるCYP11B2転写への負の調節がRXRαを介在して行われていることが示唆された。さらに、in vivoにおいてPA024はつくば高血圧マウスの収縮期および拡張期血圧を有意に抑制した。
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[Journal Article] The reduction of heparan sulphate in the glomerular basement membrane does not augment urinary albumin excretion.2018
Author(s)
Aoki S, Saito-Hakoda A, Yoshikawa T, Shimizu K, Kisu K, Suzuki S, Takagi K, Mizumoto S, Yamada S, van Kuppevelt TH, Yokoyama A, Matsusaka T, Sato H, Ito S, Sugawara A.
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Journal Title
Nephrol Dial Transplant.
Volume: 33(1)
Pages: 26-33
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Suppressive effects of RXR agonist PA024 on adrenal CYP11B2 expression, aldosterone secretion and blood pressure.2017
Author(s)
Suzuki D, Saito-Hakoda A, Ito R, Shimizu K, Parvin R, Shimada H, Noro E, Suzuki S, Fujiwara I, Kagechika H, Rainey WE, Kure S, Ito S, Yokoyama A, Sugawara A.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 12(8)
Pages: e0181055
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] High glucose stimulates expression of aldosterone synthase (CYP11B2) and secretion of aldosterone in human adrenal cells.2017
Author(s)
Shimada H, Kogure N, Noro E, Kudo M, Sugawara K, Sato I, Shimizu K, Kobayashi M, Suzuki D, Parvin R, Saito-Ito T, Uruno A, Saito-Hakoda A, Rainey WE, Ito S, Yokoyama A, Sugawara A.
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Journal Title
FEBS Open Bio.
Volume: 7(9)
Pages: 1410-1421
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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