2017 Fiscal Year Annual Research Report
GATA2 Mediates the Negative Regulation of the Prepro-Thyrotropin-Releasing Hormone Gene by Liganded T3 Receptor beta2 in the Paraventricular Nucleus of the Hypothalamus.
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15K09425
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
佐々木 茂和 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (20303547)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松下 明生 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (50402269)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 甲状腺ホルモン / TRH / 甲状腺ホルモン受容体 / 甲状腺刺激ホルモン / GATA2 / 転写 / 視床下部 / 下垂体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
甲状腺ホルモン(T3)の標的遺伝子の内、50-60%はT3で活性化(正の調節)され、その機構の詳細は過去30年にわたり明らかにされて来た。一方、残りの40-50%は抑制(負の調節)されるが、機序については今なお不明な点が多い。甲状腺刺激ホルモン(TSH)のβ鎖(TSHβ)発現へのT3による抑制は負の調節の代表である。従来、TSHβ遺伝子にはGGGTCAという負のT3応答配列(nTRE)が存在するとされて来た。しかし私達はこのnTREはTSHβへの負の調節には関与しない事、そして負の調節の本態はTSHβ発現に必須な転写因子GATA2の機能をT3結合したT3受容体(TR)β2が阻害する事であると明らかにしてきた。一方、視床下部傍室核(PVN)で発現する甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(thyrotropin-releasing hormone、TRH)をコードするprepro-TRH遺伝子もまたT3結合TRβ2によって負に調節されることが知られるが、その機序やTSHβ遺伝子との異同は明らかではない。本課題ではPVNの分化決定因子Sim1を培養神経細胞で強発現するとTRβ2とGATA2の発現が誘導されるという報告に注目しprepro-TRH発現におけるGATA2とTRβ2の意義について検討した。その結果、(1)ラットPVNのTRH産生ニューロンにGATA2とTRβ2が共発現している。(2) GATA2はprepro-TRHプロモーター上のGATA応答配列に結合してその転写を刺激する。(3)この転写活性をTRβ2はT3依存性に抑制する。(4)従来報告されてきたprepro-TRH のnTRE (site4)は負の調節には必要ない。(5)蛋白リン酸化酵素A(PKA)系によるprepro-TRH転写の活性化よりもT3結合TRβ2による抑制の方が優位である。以上の所見は下垂体TSH産生への負の調節と共通の機構がPVNでのprepro-TRHへの負の調節にも存在する事を示唆した。
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