2017 Fiscal Year Annual Research Report
Studies on thyroid autoimmunity: anti-mouse TSH receptor immune response and central tolerance in mice
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15K09437
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
永山 雄二 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (30274632)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | バセドウ病 / TSH受容体 / 自己免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
28年度にZAP-70wt/wt、ZAP-70wt/skg、ZAP-70wt/-、ZAP-70skg/skg、ZAP-70skg/-、ZAP-70-/-の6種類のマウスを作出した。既報に従って、ヒト或いはマウスTSHR A-サブユニット発現アデノウイルスを用いて3週間隔で2回免疫し、2回免疫後2週で採血して、抗TSHR抗体をflow cytometryで、甲状腺ホルモンをELISAで測定した。同時に甲状腺組織も摘出して組織学的に検討した。胸腺を摘出して、RNAを抽出し、RT-PCRにてZAP-70及びTSHRの発現量を測定した。脾細胞を分離して、TSHR蛋白と共培養し、TSHR特異的サイトカイン分泌を比較検討した。ヒトTSHRで免疫した場合は、アロ抗原であるため、従来の報告通り野生型マウスで反応がよくみられたが、ZAP-70の機能の低下と並行にT細胞の機能も落ちるため、徐々に反応の低下がみられ、ZAP-70skg/skg、ZAP-70skg/-、ZAP-70-/-マウスではもはや反応が見られなくなった。マウスTSHRで免疫した場合は、真の自己抗原であるため、野生型マウスでは反応が見られなかったが、ZAP-70の機能低下に合わせて、negative selectionがうまくいかず、自己反応性T細胞が出現し、ZAP-70skg/skg、ZAP-70skg/マウスで徐々に反応が見られるようになった。しかしZAP-70の異常のため、T細胞が十分に活性化されず、抗体の反応のみで、甲状腺ホルモンの上昇、すなわちバセドウ病の発症には至らなかった。ZAP-70-/-マウスでは、おそらくZAP-70の機能低下の程度が著名なため、全く反応がなかった。
以上より、3年間の研究で、TSHRに対する免疫寛容における中枢性寛容の関与が確認された。
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[Journal Article] Long-term follow-up of a patient with sporadic non-autoimmune hyperthyroidism due to a thyrotropin receptor mutation (D619G).2018
Author(s)
Nishihara E, Tsugawa M, Ozaki Y, Nagayama Y, Fukata S, Hirokawa M, Ito M, Nishikawa M, Nakamura H, Ito Y, Miyauchi A.
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Journal Title
AACE Clin Case Rep.
Volume: 1
Pages: e85
Peer Reviewed / Open Access
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