Targeting of bone marrow mesenchymal stromal/stem cells for the treatment of B cell acute lymphoblastic leukemia

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K09453
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 三浦 康生 京都大学, 医学研究科, 助教 (70605146)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 急性リンパ性白血病 / 間葉系間質細胞 / 間葉系幹細胞 / 抗がん剤抵抗性 / 細胞接着 / ボルテゾミブ

Outline of Annual Research Achievements

前年度の研究では，ヒト骨髄間葉系間質細胞（骨髄間葉系幹細胞，Bone marrow mesenchymal stromal/stem cell: BM-MSC）に作用し，ヒト前駆B細胞性急性リンパ性白血病細胞（B cell precursor acute lymphoblastic leukemia: BCP-ALL）との接着性を減弱する薬剤としてボルテゾミブおよび他のプロテアソーム阻害剤を同定した．その結果，ヒトBCP-ALL細胞は抗がん剤感受性を回復することをin vitroの実験で明らかにした．
本年度の研究では，上述のボルテゾミブによる効果をin vivoの実験で検証した．ヒトBCP-ALL細胞を免疫不全マウスに移植することで，前駆B細胞性急性リンパ性白血病の異種移植モデルマウスを作成した．このマウスの生存期間は治療薬を投与しない群（無治療群）では中央値35日であった．一方，治療薬を投与した群の生存期間中央値は，ボルテゾミブ投与群で39日，ボルテゾミブ＋ドキソルビシン併用投与群で57.5日であり，生存期間の延長効果が認められた．骨髄内のBCP-ALL細胞はボルテゾミブ＋ドキソルビシン併用投与群で顕著に減少していた．
本研究課題では，ヒトBM-MSCと接着することでその影響を強く受けるヒトBCP-ALL細胞は，それ以外の細胞と比較して抗がん剤抵抗性を示す細胞集団であること，ボルテゾミブおよび他のプロテアソーム阻害剤が細胞の接着性を減弱し，その結果BCP-ALL細胞の抗がん剤感受性を回復すること，BCP-ALLモデルマウスにおいてボルテゾミブ単独または既存の白血病治療薬との併用がマウスの生存期間を延長させることを示した．

Research Products

• [Journal Article] Bortezomib interferes with adhesion of B cell precursor acute lymphoblastic leukemia cells through SPARC up-regulation in human bone marrow mesenchymal stromal/stem cells. (2017)
  • Author(s): Iwasa M, Miura Y#, Fujishiro A, Fujii S, Sugino N, Yoshioka S, Yokota A, Hishita T, Hirai H, Andoh A, Ichinohe T, Maekawa T. (#Corresponding author)
  • Journal Title: Int J Hematol. Volume: 105 Pages: 587～597
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2169-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Isolation of mesenchymal stromal/stem cells from cryopreserved umbilical cord blood cells. (2017)
  • Author(s): Fujii S, Miura Y#, Iwasa M, Yoshioka S, Fujishiro A, Sugino N, Kaneko H, Nakagawa Y, Hirai H, Takaori-Kondo A, Ichinohe T, Maekawa T. (#Corresponding author)
  • Journal Title: J Clin Exp Hematopathol. Volume: 57 Pages: 1～8
  • DOI: 10.3960/jslrt.16019.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of acute exposure to low-dose radiation on the characteristics of human bone marrow mesenchymal stromal/stem cells. (2017)
  • Author(s): Fujishiro A, Miura Y#, Iwasa M, Fujii S, Sugino N, Andoh A, Hirai H, Maekawa T, Ichinohe T. (#Corresponding author)
  • Journal Title: Inflamm Regen. Volume: 37 Pages: 19
  • DOI: 10.1186/s41232-017-0049-2.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Graft-versus-host disease amelioration by human bone marrow mesenchymal stromal/stem cell-derived extracellular vesicles is associated with peripheral preservation of naive T cell populations. (2017)
  • Author(s): Fujii S, Miura Y#, Fujishiro A, Shindo T, Shimazu Y, Hirai H, Tahara H, Takaori-Kondo A, Ichinohe T, Maekawa T. (#Corresponding author)
  • Journal Title: Stem Cells. Volume: 36 Pages: 434～445
  • DOI: 10.1002/stem.2759
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ヒト間葉系幹細胞の基礎と臨床. (2017)
  • Author(s): 三浦康生
  • Journal Title: Clin Calcium. Volume: 27 Pages: 851～856
• [Journal Article] Pharmacological targeting of bone marrow mesenchymal stromal/stem cells for the treatment of hematological disorders (2017)
  • Author(s): Sugino N, Ichinohe T, Takaori-Kondo A, Maekawa T, Miura Y# (#Corresponding author)
  • Journal Title: Inflamm Regen. Volume: 37 Pages: 7
  • DOI: 10.1186/s41232-017-0038-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] ヒト骨髄間葉系幹細胞由来細胞外小胞はナイーヴ制御性T細胞を保持し、急性移植片対宿主病を緩和する. (2018)
  • Author(s): 藤井紀恵，三浦康生，藤城綾，進藤岳郎，島津裕，平位秀世，高折晃史，一戸辰夫，前川平.
  • Organizer: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [Presentation] 臍帯血由来間葉系細胞 (2017)
  • Author(s): 三浦康生
  • Organizer: 第65回日本輸血・細胞治療学会総会 シンポジウム12「胎児組織由来間葉系細胞と新たな可能性」
  • Invited
• [Presentation] Effects of acute exposure to low-dose radiation on the characteristics of human bone marrow mesenchymal stromal/stem cells. (2017)
  • Author(s): Fujishiro A, Miura Y, Fujii S, Ichinohe T.
  • Organizer: The 1st International Symposium of the network-type Joint Usage/Research Center for Radio Disaster Medical Science
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Human bone marrow mesenchymal stromal/stem cell-derived extracellular vesicles ameliorate graft-versus-host disease-related manifestations. (2017)
  • Author(s): Fujii S, Miura Y, Fujishiro A, Shindo T, Shimazu Y, Hirai H, Takaori-Kondo A, Ichinohe T, Maekawa T.
  • Organizer: American Society of Hematology, 59th Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 放射線照射が骨髄間葉系幹細胞の機能に与える影響の基礎的検討. (2017)
  • Author(s): 岩佐磨佐紀，三浦康生, 藤城綾，藤井紀恵，安藤朗，前川平，一戸辰夫.
  • Organizer: 第58回原子爆弾後遺症研究会
• [Presentation] CP-1/アルブミンを用いて凍結保存された，細胞数が少ないさい帯血ユニットからの間葉系幹細胞分離. (2017)
  • Author(s): 藤井紀恵，三浦康生，岩佐磨佐紀，吉岡聡，藤城綾，杉野典子，平位秀世，高折晃史，一戸辰夫，前川平.
  • Organizer: 第65回日本輸血・細胞治療学会総会
• [Presentation] Bortezomib contributes to the elimination of B-ALL cells through SPARC upregulation in BM-MSCs. (2017)
  • Author(s): Iwasa M, Miura Y, Fujishiro A, Fujii S, Sugino N, Yoshioka S, Hirai H, Andoh A, Ichinohe T, Maekawa T.
  • Organizer: The 79th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
• [Remarks] 京都大学 教育研究活動データベース
  • URL: https://kyouindb.iimc.kyoto-u.ac.jp/j/rI5bL
• [Remarks] 文部科学省科学研究費新学術領域研究 平成27年度 がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動
  • URL: http://ganshien.umin.jp/research/main/maekawa/05.html