2017 Fiscal Year Annual Research Report
Genome methylation approach to search mechanisms of malignancy and new therapeutic targets in multiple myeloma
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15K09456
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
石田 禎夫 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (20305220)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 博 札幌医科大学, 医学部, 助教 (60570132)
丸山 玲緒 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (60607985) [Withdrawn]
石黒 一也 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (90784439)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 多発性骨髄腫 / ヒストンメチル化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでの多くの研究から、DNAメチル化やヒストン修飾などのエピジェネティックな制御機構の異常ががんの発生や進展に重要であることが明らかとなり、近年ではエピジェネティック修飾を標的とする阻害剤も臨床応用されはじめている。例えばHDAC阻害剤のパノビノスタットは多発性骨髄腫(MM)の治療に使用されている。一方MMは非常にheterogenousな疾患であり、腫瘍の進行の過程で様々な遺伝子異常に基き、多様なsubcloneが生じる。そのため標的や作用機序の異なる薬剤を組み合わせた多剤併用療法を行うことが臨床上重要であり、既存の治療薬とは標的や機序の異なる新規薬剤の探索が望まれている。そこで本研究ではMMに有効なヒストンメチル化阻害剤を探索し臨床への応用を目指す。まず我々は各種ヒストンメチル化修飾を標的とする阻害剤を用いて、in vitroで骨髄腫細胞株における抗腫瘍効果の評価を行った。その結果、薬剤感受性試験においてH3K79メチル化酵素のDOT1Lに対する阻害剤が、MMの細胞増殖を最も強く抑制することを同定した。MMの臨床検体やin vivoマウスモデルにおいても、DOT1L阻害剤による抗腫瘍効果を確認できた。またDOT1L阻害剤が有効な細胞株においてPI染色やAnnexin V/PI染色を行ったところアポトーシスが誘導されていることが示された。DOT1L阻害剤が作用を発揮する際に中心的な役割を果たす遺伝子を探索するために、マイクロアレイとChIP-seqの統合解析を行ったところ、IRF4やMYCなどMMのKeyシグナルの発現が低下していることが明らかとなった。現在この研究成果を英文誌に投稿中である。
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[Presentation] The histone methyltransferase DOT1L is a potential therapeutic target in multiple myeloma2018
Author(s)
Kazuya Ishiguro, Hiroshi Kitajima, Takeshi Niinuma, Tadao Ishida, Reo Maruyama, Hiroshi Ikeda, Toshiaki Hayashi, Hajime Sasaki, Hideki Wakasugi, Koyo Nishiyama, Tetsuya Shindo, Eiichiro Yamamoto, Masahiro Kai, Yasushi Sasaki, Takashi Tokino, Hiroshi Nakase and Hiromu Suzuki
Organizer
Targeting DNA Methylation and Chromatin for Cancer Therapy
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